陳凡，鄧體瑛，郭珩，胡磊，張韶輝，劉劍敏，胡松

(武漢市第一醫(yī)院藥學部，武漢 430022)

自我國發(fā)生高度傳染性新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)以來[1]， 國家衛(wèi)生健康委員會已相繼發(fā)布7版《新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行)》(下稱方案)，推薦了抗病毒治療和其他支持治療意見。方案強調治療中應避免盲目或不恰當?shù)厥褂每咕幬?，尤其是?lián)合使用廣譜抗菌藥物[2]，但臨床仍有較多患者使用了抗菌藥物[3]。COVID-19患者是否應該使用以及如何使用抗菌藥物目前仍無定論，武漢市第一醫(yī)院是COVID-19患者定點收治醫(yī)院，在2020年1月24日— 2月29日收治了126例患者，期間118例出院患者中有97例(82.2%)使用了抗菌藥物?，F(xiàn)對收治的我院97例COVID-19患者住院期間抗菌藥物使用情況進行統(tǒng)計分析，以期為治療COVID-19中抗菌藥物合理使用提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集我院2020年1月24日—2月29日符合《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》確診和出院標準[2]且使用抗菌藥物治療的97例患者的出院病歷資料。

1.2方法 統(tǒng)計患者基本信息和抗菌藥物治療情況，包括性別、年齡、基礎疾病、入院癥狀體征、實驗室檢查、病原學結果、影像學檢查、住院時間、抗菌藥物治療方案等，并統(tǒng)計和分析該時間段患者抗菌藥物使用率和用藥頻度(defined daily dose system，DDDs)，其中DDDs=藥物用量/該藥物的藥物限定日劑量(defined daily dose，DDD)。

2 結果

2.1COVID-19患者基本信息和臨床特征 97例臨床分型：輕型0例，普通型89例(91.8%)，重型7例(7.2%，死亡1例)，危重型1例(1.0%)?；颊吣?4例(35.1%)，女63例(64.9%)，年齡中位數(shù)39歲(24～72)。所有患者中位住院時間17 d(5～37 d)，有糖尿病、高血壓等慢性基礎疾病患者11例(11.3%)。入院時體溫高于37.3 ℃的患者83例(85.6%)，干咳患者92例(94.8%)。

2.2COVID-19患者入院實驗室檢查及影像學檢測結果 患者均根據(jù)臨床需要多次檢測血常規(guī)和血清C反應蛋白(CRP)，部分患者送檢降鈣素原(PCT)。入院早期血常規(guī)中白細胞及中性粒細胞計數(shù)正?；颊?4例(66.0%)，白細胞和中性粒細胞計數(shù)低于正常下限患者22例(22.7%)，白細胞和中性粒細胞計數(shù)高于正常上限患者11例(11.3%)；CRP>10 mg·L-1患者37例(38.1%)；PCT送檢患者6例，其中PCT>0.25 ng·mL-1患者1例?；颊咝夭緾T以下肺葉散在或多發(fā)斑片狀陰影為特點，所有患者中CT僅涉及右側肺感染患者8例(8.2%)，僅涉及左側肺感染患者3例(3.1%)，涉及雙側肺感染患者86例(88.7%)。

2.3COVID-19患者病原學檢測及抗菌藥物使用情況 患者細菌病原學送檢96例(99.0%)，包括標本(痰液、咽拭子、血液、尿液等)革蘭染色和培養(yǎng)、血清細菌抗體檢測及細菌核酸檢測等。結果顯示有病原學陽性結果患者12例(12.4%)，均為肺炎支原體培養(yǎng)或血清IgM陽性，其他細菌病原學檢測均為陰性?；颊呗?lián)合使用2種及以上抗菌藥物14例(14.4%)，抗菌藥物DDDs最高的為莫西沙星片(557.0)，其次為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(364.1)；聯(lián)合使用最多的抗感染方案為莫西沙星+注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(57.1%)?？咕幬锆煶讨形粩?shù)為9 d(2～30 d)，抗菌藥物具體使用情況和治療方案分別見表1和表2。

表1 97例COVID-19患者抗菌藥物使用情況

表2 97例COVID-19患者抗菌藥物治療方案

2.4COVID-19患者抗病毒藥物和糖皮質激素使用情況 COVID-19患者多聯(lián)合使用2種或3種抗病毒藥物，抗病毒方案及例次如下：重組人干擾素α-2b注射液(霧化，下同)+鹽酸阿比多爾片38例(39.2%)，重組人干擾素α-2b注射液+鹽酸阿比多爾片+洛匹那韋/利托那韋片9例(9.3%)，重組人干擾素α-2b注射液+鹽酸阿比多爾片+利巴韋林注射液44例(45.4%)，重組人干擾素α-2b注射液+洛匹那韋/利托那韋片+利巴韋林注射液6例(6.2%)。同時聯(lián)合使用糖皮質激素患者51例(52.6%)，其中重癥型和危重癥型患者使用率75.0%。

2.5COVID-19患者病情轉歸情況 97例COVID-19患者中因新型冠狀病毒感染引發(fā)急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)合并膿毒血癥死亡1例(1.0%)，96例(99.0%)治愈出院。出院患者均達到體溫正常3 d以上，呼吸道癥狀明顯好轉，肺部影像學顯示炎癥較入院時明顯吸收并且連續(xù)2次咽拭子核酸檢測陰性(間隔1天以上采樣)的出院標準[2]。

3 討論

世界衛(wèi)生組織將引起COVID-19 的病毒命名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2(severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARS -CoV-2)[4]。目前研究表明COVID-19 患者以發(fā)熱、干咳及乏力癥狀為主，也有患者出現(xiàn)腹瀉、肌痛、頭痛等表現(xiàn)；實驗室檢查外周血白細胞總數(shù)正常或減少，多數(shù)患者CRP和血沉升高，PCT正常；肺部影像學早期呈現(xiàn)多發(fā)小斑片狀影及間質改變[2]。多數(shù)患者為輕型和普通型感染，經積極治療預后較好；重型患者多在1周后出現(xiàn)呼吸困難和(或)低氧血癥，可迅速進展為急性呼吸窘迫綜合征、多器官功能衰竭和膿毒性休克甚至死亡[5-6]。目前有限的尸檢和穿刺組織病理觀察顯示，COVID-19主要累及肺部組織，同時可能引發(fā)心臟、血管和肝膽系統(tǒng)等器官損傷[2]。我國《新型冠狀病毒肺炎診療方案》指出，COVID-19的治療主要包括抗病毒治療、營養(yǎng)支持以及重型患者的循環(huán)和器官功能支持等治療，同時強調避免盲目使用抗菌藥物尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物[2]。

從我院118例COVID-19患者臨床資料和抗菌藥物使用情況來看，有97例患者在抗病毒、營養(yǎng)支持等基本治療同時使用了抗菌藥物，使用率高達82.2%，且聯(lián)合使用≥2種抗菌藥物患者14例，占14.4%。使用抗菌藥物患者中位年齡39歲，普通型患者89例(91.8%)，主要癥狀為發(fā)熱和干咳，肺部影像學呈典型新冠病毒感染特征；多數(shù)患者血常規(guī)和CRP正常，白細胞和中性粒細胞升高患者11例(11.3%)，下降者22例(22.7%)，CRP>10 mg·L-1患者37例(38.1%)；PCT送檢患者中高于0.25 ng·mL-1者1例。研究已證實急性細菌感染時常伴隨白細胞、中性粒細胞和CRP的升高，而病毒、支原體感染及某些細菌引起的嚴重感染可導致白細胞的下降，PCT是鑒別細菌感染特異性更強的生物標志物，對于社區(qū)獲得性下呼吸道感染患者，推薦PCT>0.25 ng·mL-1作為開始抗菌藥物治療的折點[7-8]?；颊呋厩闆r提示本院患者以無基礎疾病的非重癥中青年為主，多數(shù)患者符合典型新冠病毒感染的癥狀、體征、實驗室檢查和影像學改變，未見典型的細菌感染癥狀，并無使用抗菌藥物的適應證；病原學送檢結果顯示僅12例患者伴發(fā)肺炎支原體感染，多數(shù)患者在病原學檢查陰性后仍繼續(xù)使用抗菌藥物亦缺乏依據(jù)。

從抗菌藥物DDDs排序來看，用藥頻度最高的為莫西沙星片，其次為注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉和莫西沙星注射液?；颊哂盟幏桨缸疃嗟氖菃斡媚魃承?口服或靜脈)、阿奇霉素片或注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉，多用于普通型患者，莫西沙星和頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉均為廣譜、高效抗菌藥物，非重癥感染患者用藥起點過高，這與抗菌藥物使用的一般原則不符[9-10]，肺部感染經驗性治療不應作為首選，應根據(jù)病原菌藥敏選用。聯(lián)合用藥以莫西沙星聯(lián)合注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉多見，其中普通型患者7例，重癥型患者6例，危重癥型患者1例，對于嚴重急性呼吸道感染患者應針對所有可能病原體給予經驗性抗微生物藥物治療[11]，但普通型患者聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物經驗性治療并無依據(jù)且增加藥物不良反應和細菌耐藥風險。特殊使用級抗菌藥物美羅培南、利奈唑胺和卡泊芬凈主要用于1例重癥型患者，該患者入院后進展為ARDS和膿毒性休克，聯(lián)合使用美羅培南+利奈唑胺+卡泊芬凈盡可能覆蓋所有可能致病菌，治療9 d后患者死亡。97例使用抗菌藥物患者療程中位數(shù)為9 d，長于輕、中度社區(qū)獲得性肺炎患者推薦療程(5～7 d)[12]。

根據(jù)我國《抗菌藥物臨床應用指導原則(2015年版)》[13]，抗菌藥物的使用分為預防性應用和治療性應用。在非手術疾病預防用抗菌藥物時，病毒性疾病如普通感冒、麻疹、水痘等，均不是適應證；預防細菌感染應基于循證醫(yī)學證據(jù)，針對一兩種最可能的特定細菌，而無法針對所有的細菌進行預防。COVID-19是病毒感染引起的疾病，目前并無預防使用抗菌藥物的循證醫(yī)學證據(jù)。徐凱進等[6]建議，對于輕型和普通型COVID-19患者不應預防性使用抗菌藥物，對于重癥型和危重癥型患者，根據(jù)患者情況謹慎決定是否預防性使用抗菌藥物。因為目前仍然缺乏COVID-19患者流行病學資料，患者伴發(fā)或繼發(fā)細菌感染的發(fā)生率、抗菌藥物使用與否對疾病進程和預后的影響均未知。在COVID-19患者中也可能存在同時感染普通細菌和其他病毒的患者，其臨床表現(xiàn)可能與COVID-19相似；同時由于病毒感染對患者細胞免疫功能的破壞以及糖皮質激素的使用(我院使用率52.6%)等因素均增加了患者細菌和真菌感染的風險，所以需要密切監(jiān)測患者癥狀、體征、血常規(guī)、CRP、PCT等指標變化，出現(xiàn)病情變化時綜合判斷，并及時留取合格標本行病原學檢測[6]。從我院目前數(shù)據(jù)來看，伴發(fā)細菌感染率并不高，我院細菌病原學標本陽性率為10.3%，均為肺炎支原體，這提示需要加強非典型細菌的監(jiān)測和防治，我院COVID-19患者阿奇霉素片使用較多，除了治療肺炎支原體感染，同時對于患者免疫調節(jié)和炎癥因子的抑制也可能有一定的作用[14-15]。

綜上所述，COVID-19患者抗菌藥物使用需要更多的流行病學等循證醫(yī)學證據(jù)，臨床應嚴格把握抗菌藥物使用指征，加強病原學監(jiān)測，將抗菌藥物治療建立在充分的評估和鑒別基礎上，避免盲目或不恰當使用抗菌藥物，尤其是聯(lián)合使用廣譜抗菌藥物。在使用抗菌藥物時要注意藥物相互作用(如因QT間期延遲風險，阿奇霉素、莫西沙星與抗新冠病毒藥物洛匹那韋/利托那韋應避免聯(lián)用，若需使用，應進行心電監(jiān)護)，特殊患者(如肝/腎功能不全)劑量調整，禁忌證及不良反應等，同時注重臨床效果評估和療程控制，防止長時間使用廣譜抗菌藥物而繼發(fā)真菌感染和誘發(fā)細菌耐藥。