崔李平

[河南省焦作市第二人民醫(yī)院(河南理工大學第一附屬醫(yī)院)藥學部，焦作 454001]

肝功能不全指某些病因造成肝細胞嚴重損傷，引起肝臟形態(tài)結構破壞，并使其分泌、合成、代謝、免疫等功能嚴重障礙，出現黃疸、出血傾向、嚴重感染、肝腎綜合征、肝性腦病等臨床表現的病理過程或者臨床綜合征。如果損傷比較嚴重而且廣泛，會引起明顯的物質代謝障礙、肝功能降低、膽汁形成和排泄障礙及出血傾向等肝功能異常改變[1-2]。合并肝損傷患者藥物代謝必然受到嚴重影響，此時藥物生物轉化速度下降、血液游離藥物增多，藥效受限且毒性上升[3]。此時合理用藥尤為重要，筆者回顧我院2017年7月—2018年7月748例肝功能不全住院患者，對其入院后藥物不合理使用情況進行統計分析，旨在為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1臨床資料 收集我院入院時肝功能不全患者的歸檔病例，納入標準為入院前已發(fā)生肝功能不全(包括原發(fā)疾病為肝功能不全及藥物性肝損傷)的患者，排除住院期間發(fā)生藥物性肝損傷的患者，共748例。其中男476例(63.64%)，女272例(36.36%)，年齡27～90歲。

1.2方法 使用杭州逸耀信息技術有限公司研發(fā)的逸耀合理用藥管理系統V3.0軟件，以入院診斷為“肝損傷”“肝硬化”“肝癌”“脂肪肝”“肝功能不全”“肝功能異?！薄案文撃[”“肝占位”等關鍵詞為索引，在醫(yī)院病案工作站中檢索出目標病例，記錄患者的姓名、性別、年齡、體質量，住院期間肝功能[總膽紅素、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、白蛋白等]，凝血功能[凝血酶原時間、國際標準化比值(INR)等]，有無腹腔積液黃疸以及入院后用藥情況等。以《國家抗微生物治療指南》(第2版)[4]中肝功能損傷患者抗菌藥物的應用，《質子泵抑制劑臨床應用的藥學監(jiān)護》[5]中肝腎功能異常者使用質子泵抑制劑的藥學監(jiān)護，《中國醫(yī)師藥師臨床用藥指南》(第1版)[6]、 《中華人民共和國藥典臨床用藥須知》(2015年版)[7]、《馬丁代爾藥物大典》(原著第37版)[8]及《新編藥物學》(第17版)[9]等相關藥物藥動學特點，《肝功能不全患者治療臨床藥師指導手冊》[10]及相關疾病診療指南等對肝功能不全患者的用藥合理性進行評價，采用Microsoft Excel 2010軟件計算不合理用藥類型及藥物類別的累積構成比，并分別進行帕累托圖繪制分析，根據累積構成比將因素分為主要因素(A要素)、次要因素(B要素)、一般因素(C要素) 3個類型。根據美國國家癌癥研究所(NCI)2009年發(fā)布的不良事件呈報指南(CTCAEv4.02)[11]，按ALT、AST、血清膽紅素水平將肝功能不全患者分為4級(表1)。

表1 采用生化指標劃分肝功能不全的嚴重程度

2 結果

2.1不合理用藥類型構成比及帕累托圖 748例肝功能不全患者中，173例存在不合理用藥問題，不合理率23.13%。不合理用藥類型方面，用法用量不適宜所占的比例最大，為30.64%；其次為遴選藥物不適宜，為24.28%;療程不適宜亦占有較大比例，為21.39%。上述3種類型構成不合理用藥的主要因素，應引起臨床醫(yī)師及藥師的足夠重視。見表2、圖1。

表2 不合理用藥類型的構成比及因素分型

圖1 不合理用藥類型的帕累托圖

2.2不合理藥物分類的構成比及帕累托圖 173例不合理用藥醫(yī)囑共涉及9類藥物，具體種類分布及因素類型見表3，相關帕累托圖見圖2。

表3 不合理藥物分類的構成比及因素分型

圖2 不合理藥物分類的帕累托圖

3 典型病例分析

帕累托圖可以體現帕累托法則，該法則通常稱為80/20原則，以累積構成比0～80%的因素為主要因素，記為A類；累積構成比80%～90%的因素為次要因素，記為B類；累積構成比90%～100%的因素為一般因素，記為C類[12]。通過帕累托圖找出導致不合理用藥的主要因素和次要因素，對主要因素和次要因素進行分析討論，為開展合理用藥提供依據。帕累托圖分析結果顯示，導致不合理用藥的主要因素為用法用量不適宜、遴選藥物不適宜及療程不適宜。

3.1用法用量不適宜

3.1.1過度抗凝引起出血 患者，男，72歲。入院診斷：缺血性心肌??；快速性心房顫動；肝功能不全。醫(yī)囑給予華法林3 mg，po，qd，抗凝治療，入院的第1天INR 1.41，第2天INR1.69，華法林增至4.5 mg，po，qd，第5天患者出現牙齦出血，INR5.12，立即停用華法林，并給予維生素K1注射液5 mg im、凝血酶凍干粉1 000 U+0.9%氯化鈉注射液20 mL含服。分析：該患者為老年患者，一方面老年人各臟器功能低下，另一方面該患者合并肝功能不全，凝血因子的合成和成熟都會出現障礙，華法林幾乎全部通過肝臟P450酶代謝，肝功能異常時可能引起肝藥酶合成障礙，影響華法林的代謝，導致華法林消除半衰期延長，華法林抗凝作用增強，導致出血[13]。第8天INR1.66，患者未再有出血現象，臨床藥師建議改用達比加群酯膠囊110 mg，po，bid，繼續(xù)抗凝，達比加群酯口服吸收后水解為活性產物達比加群，這種水解過程不受細胞色素P450同工酶或其他氧化還原酶影響，可減少因華法林過度抗凝引起的出血的發(fā)生。

3.1.2給藥劑量不適宜 患者，男，57歲。入院診斷：真菌性肺炎；肝功能不全；高血壓病3級，高危組。血清總膽紅素55 μmol·L-1，ALT 124 U·L-1，AST 131 U·L-1，給予0.9%氯化鈉注射液100 mL+注射用醋酸卡泊芬凈50 mg，靜脈滴注，qd，抗真菌治療?？ú捶覂糁饕诟蝺惹宄罁秶铱刮⑸镏委熤改稀?第2版)[4]，肝功能輕度損傷無需調整劑量，中度損傷維持劑量減至35 mg·d-1，重度損傷可考慮進一步減量。該患者屬于中度肝功能不全[5]，推薦在給予首次70 mg負荷劑量后，根據藥動學數據將本品的劑量調整為35 mg·d-1為宜。

3.2遴選藥物不適宜 患者，女，55歲。入院診斷：伊曲康唑引起的藥物性肝損傷；膽囊結石；肝功能不全。血清總膽紅素49 μmol·L-1，ALT 116 U·L-1，AST 128 U·L-1，醫(yī)囑給予注射用還原型谷胱甘肽1.2 g，靜脈滴注，qd；熊去氧膽酸膠囊0.25 mg，po，bid；甘草酸二銨腸溶膠囊0.45 g，tid，po；注射用腺苷蛋氨酸1.0 g，靜脈滴注，qd。大多數保肝藥物在肝內生物轉化，如果同時應用過多保肝藥，會增加肝臟負擔，使肝功能損傷進一步加重，也容易引起藥物之間的相互作用[14]，保肝藥物不可濫用，宜少用為佳。目前認為藥物性肝損傷的發(fā)生機制主要有2 種，即直接肝毒性和不良的免疫反應[15]。大多數情況下，藥物性肝損傷由可能造成肝細胞損傷的藥物直接作用或藥物的活性代謝產物引起[16]，活性代謝產物包括親電子物質和自由基等。谷胱甘肽是機體賴以清除親電子物質和自由基的關鍵成分，因此患者宜選用還原型谷胱甘肽；也可選甘草酸二銨，該藥是中藥甘草有效成分的第3代提取物，具有較強的抗炎、保護肝細胞膜及改善功能的作用。建議使用還原性谷胱甘肽和甘草酸二銨即可，醫(yī)生接受建議，經過21 d治療，患者肝功能逐漸恢復正常。

患者，女，60歲。入院診斷：類風濕關節(jié)炎；子宮附件切除手術后；肝損傷；高脂血癥。三酰甘油(TG)3.49 mmol·L-1、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)1.53 mmol·L-1、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)3.49 mmol·L-1。醫(yī)囑：非諾貝特緩釋膠囊0.25 g，po，qn。依據《2014年中國膽固醇教育計劃血脂異常防治專家建議》[17]，低密度脂蛋白膽固醇升高是導致動脈粥樣硬化形成的關鍵，在降脂治療中，應將LDL-C作為主要干預靶點，而他汀類藥物是干預血脂異常的主要藥物。隨機臨床研究雖然證實貝特類可降低TG并升高HDL-C，但未能顯著減少受試者主要心血管終點事件與全因死亡率，因此不推薦首選用于血脂異常藥物的干預，若TG嚴重升高(≥5.6 mmol·L-1)，為降低急性胰腺炎風險，可首選貝特類或煙酸類治療。本例TG未嚴重升高，患者無他汀類藥物禁忌證，建議首選他汀類藥物調脂。

3.3療程不適宜 患者，女，66歲。入院診斷：原發(fā)性肝癌介入手術后；丙型肝炎肝硬化失代償期；肝功能不全；高血壓病3級，高危組。血清總膽紅素58 μmol ·L-1、血清白蛋白37.1 g·L-1。醫(yī)囑：感冒靈顆粒10 g，po，tid，用藥21 d；人血白蛋白注射液5 g，靜脈滴注，bid，用藥21 d；血栓通注射液175 mg+0.9%氯化鈉注射液250 mL，靜脈滴注，qd，用藥51 d。分析：嚴重肝腎功能不全者禁用感冒靈顆粒，且長期大量用藥會導致肝腎功能異常；人血白蛋白注射液治療腎病及肝硬化等慢性白蛋白缺乏癥時，可每日給予本品5～10 g，直至水腫消失，血清白蛋白含量恢復正常為止，患者白蛋白已恢復正常，建議適當停止使用；血栓通注射液為中藥制劑，療程2周，可間隔2～3 d，根據病情需要再繼續(xù)下一個療程，不建議長期連續(xù)用藥，該患者連續(xù)用藥長達51 d。

3.4聯合用藥不適宜 患者，女，64歲，絕經年齡52歲。入院診斷：重度骨質疏松癥；肝功能不全。骨密度提示腰椎T值-3.0、股骨頸T值-2.7，ALT 107 U·L-1，AST 99 U·L-1。醫(yī)囑：注射用鮭降鈣素50 U+0.9%氯化鈉注射液1.5 mL，ih，qd；鹽酸雷洛昔芬片60 mg，po，qd；唑來磷酸注射液5 mg+0.9%氯化鈉注射液500 mL，靜脈滴注。依據《原發(fā)性骨質疏松癥治療指南》(2017年)[18]，不建議聯合應用相同機制的藥物。個別情況為防止快速骨丟失，可考慮兩種骨吸收抑制劑短期聯合使用，如絕經后婦女短期使用小劑量雌/孕激素替代與雷洛昔芬，降鈣素與雙磷酸鹽短期聯合使用。且依據雷洛昔芬說明書，絕經后的前10年內骨丟失明顯加快，雷洛昔芬預防骨質疏松癥適用于絕經10年以內的婦女。綜合考慮，建議聯用鮭降鈣素及唑來磷酸即可。

患者，女，61歲 。入院診斷：肝癌；肝功能不全；高血壓病3級；類風濕關節(jié)炎。血壓：181/100 mmHg、血清總膽紅素55 μmol·L-1。醫(yī)囑：替米沙坦片40 mg，po，qd；貝那普利片10 mg，po，qd。分析：二者均屬于腎素-血管緊張肽-醛固酮系統抑制劑，依據《高血壓合理用藥指南》[19]，血管緊張肽轉化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張肽Ⅱ受體拮抗劑(ARB)聯用并不優(yōu)于單藥加倍劑量，ESBARI、REIN、COOPERATE研究結果顯示，與僅適用ACEI或ARB的患者比較，兩藥聯用者腎衰竭和高鉀血癥發(fā)生風險均增加1倍以上；更應注意的是，聯用ARB和ACEI的患者中，86%仍發(fā)生蛋白尿或癥狀性左室收縮功能不全；此外，低血壓發(fā)生率也升高。建議聯用其他類型的降壓藥物。

3.5存在禁忌證用藥 患者，男，42歲。 入院診斷：脂肪肝；肝功能不全；2型糖尿??；高血壓病?？崭寡?.9 mmol·L-1、餐后血糖13.1 mmol·L-1，ALT 161 U·L-1，AST 65 U·L-1。醫(yī)囑給予吡格列酮片15 mg，po，qd，依據說明書，如患者ALT水平超過正常上限的2.5倍，不應用本品治療。而該患者ALT 161 U·L-1(正常值0～40 U·L-1)是正常值上限的4倍。

3.6其他 如頻繁更換用藥品種：患者，女，81歲。 入院診斷：右股骨頸骨折；瓣膜性心臟病；肝功能不全。血清總膽紅素53 μmol·L-1，血清白蛋白30.1 g·L-1，ALT 141 U·L-1，右側人工股骨頭置換手術后給予低分子肝素鈉注射液4250 U，ih，qd，用藥6 d，更換為那曲肝素鈣注射液4100 U，ih，qd，用藥3 d，再次更換為依諾肝素鈉注射液4000 U，ih，q12h，用藥5 d。分析：依據低分子肝素鈉說明書，低分子肝素的相對分子質量和比活可能因生產方法的不同而不同，因此治療過程中不建議更換產品的品牌。而依諾肝素鈉注射液說明書亦指出，由于生產過程、相對分子質量、抗Xa活性及劑量等不同，不同的低分子肝素不可互相替代使用。

4 結束語

肝功能不全患者作為臨床上常見的特殊群體，肝功能的下降不僅會對一些藥物的療效造成影響，同時也會增加藥物治療期間的不良反應，開展必要的藥學監(jiān)護是改善此類患者預后和提高治療效果的重要方式[20]。肝損傷患者相對于正?；颊叨?，在用藥劑量、用藥方式及用藥種類方面均有其特異性，針對患者的肝損傷程度制定個性化的藥學服務方案十分必要。①通過分析匯總本院肝功能異?；颊卟缓侠碛盟巻栴}，及時反饋至臨床各科室，避免同類問題再次出現；②臨床藥師應加強肝功能異?；颊叩膶徍烁深A工作，在參考相關權威資料的同時，密切結合具體臨床情況，協助醫(yī)生為患者提供合理的用藥方案；③對反復出現的不合理用藥問題上報醫(yī)務科，納入科室績效考核，督促醫(yī)生重視合理用藥；④對患者在用藥期間，采取全程健康教育，涉及藥品的合理應用、護肝常識、健康保健等方面，提高患者的用藥依從性、自身疾病知曉率等，以實現對患者用藥的全程監(jiān)護；⑤可以通過安裝臨床合理用藥監(jiān)測系統等軟件，加強臨床用藥的監(jiān)管和干預?？傊R床藥師參與肝功能不全患者的臨床用藥監(jiān)管，不僅能夠提高患者的治療效果，且能夠使患者在診療費用和整體治療體驗上獲益，值得提倡。