吳佳俊，夏黑云，王小華

(1.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院藥劑科、國(guó)家中醫(yī)藥管理局中藥化學(xué)三級(jí)實(shí)驗(yàn)室，合肥 230022；2.池州市第三人民醫(yī)院藥劑科，池州 247100)

冠狀病毒是一大類(lèi)病毒，感染人類(lèi)后，患者表現(xiàn)為從低熱、乏力、干咳到重癥肺部感染等不同臨床癥狀，例如中東呼吸綜合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)和嚴(yán)重急性呼吸綜合征(severe acute respiratory syndrome，SARS)。2019年12月以來(lái)，一種以前尚未在人類(lèi)中發(fā)現(xiàn)的新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)在不明原因肺炎患者中被發(fā)現(xiàn)。新型冠狀病毒直徑60～140 nm，在電鏡下可以觀察到病毒包膜中的棍狀糖蛋白刺突使病毒呈冠狀外觀，故而被命名為冠狀病毒[1]，高通量測(cè)序揭示了一種新型β冠狀病毒[2]，ZHU等[3]報(bào)道SARS-CoV-2與SARS-CoV有79.5%的基因組序列相似性。此外，研究人員還發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2可能的宿主是蝙蝠，該病毒可導(dǎo)致嚴(yán)重的呼吸道疾病[4]。SARS-CoV-2可經(jīng)接觸傳播、飛沫傳播，患者的結(jié)膜囊中也可以檢測(cè)到SARS-CoV-2，但通過(guò)臨床分析，并不支持通過(guò)結(jié)膜途徑的病毒傳播[5]。該病毒會(huì)導(dǎo)致腹瀉，且相關(guān)報(bào)道已從糞便中分離出活毒株，增加了糞口傳播可能性[6]。國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均報(bào)道人際傳播，并迅速蔓延[7-9]。世界衛(wèi)生組織將SARS-CoV-2感染的肺炎命名為“COVID-19”(coronavirus disease 2019)[10]。首批41例COVID-19患者臨床數(shù)據(jù)分析提示， 13例重癥監(jiān)護(hù)室(intensive care unit，ICU)患者中5例死亡，28例非ICU患者中1例死亡。與非ICU患者相比，ICU患者的血漿白細(xì)胞介素(IL)-2、IL-7、IL-10、炎癥蛋白(inflammation protein，IP)-10，單核細(xì)胞趨化蛋白(monocyte chemotactic protein，MCP)-1，重組人巨噬細(xì)胞炎癥蛋白(macrophage inflammatory protein，MIP)-1α和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α等炎癥指標(biāo)更高，提示免疫系統(tǒng)已經(jīng)出現(xiàn)致命的細(xì)胞因子風(fēng)暴現(xiàn)象，在COVID-19重型、危重型患者中發(fā)生概率較高，特別是部分有基礎(chǔ)性疾病的患者[11]。在炎癥風(fēng)暴的作用下，引起多器官衰竭甚至死亡。為了闡述細(xì)胞因子風(fēng)暴與COVID-19患者病情發(fā)展、轉(zhuǎn)歸、治療的關(guān)系，筆者對(duì)COVID-19重型患者細(xì)胞因子風(fēng)暴與相關(guān)抗病毒藥及免疫治療研究進(jìn)展綜述如下。

1 COVID-19與炎癥風(fēng)暴

1.1COVID-19與細(xì)胞因子風(fēng)暴 細(xì)胞因子風(fēng)暴，又稱(chēng)為細(xì)胞因子瀑布級(jí)聯(lián)(cytokine cascade)，或高細(xì)胞因子血癥(hypercytokinemia)，是一種嚴(yán)重的危及生命的疾病。許多細(xì)胞群體可產(chǎn)生細(xì)胞因子，它是一種相對(duì)分子質(zhì)量小的蛋白質(zhì)分子(<60 000)，可在免疫細(xì)胞之間傳導(dǎo)信息，細(xì)胞因子與中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞之間存在著特定的正反饋機(jī)制[12]。機(jī)體感染微生物后引起體液中多種細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1、IL-6、IL-12、干擾素-α、干擾素-β、干擾素-γ、MCP-1和IL-8等迅速大量產(chǎn)生，是引起急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)和多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS)的重要原因。最早由 FERRARA 等[13]于1993 年在移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD) 中提出，是機(jī)體對(duì)于病毒、細(xì)菌、納米材料等外界刺激所產(chǎn)生的一種過(guò)度免疫。多種病毒感染，如 SARS-CoV、2009 甲型 H1N1 流感病毒、禽流感病毒，均可導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴，其重癥感染患者的血清中 IL-17、IP-10、IL-6、MCP-1、枯否細(xì)胞(Kupffer cells，KC)、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子、粒細(xì)胞集落刺激因子、重組人干擾素γ誘導(dǎo)單核細(xì)胞因子等細(xì)胞因子的水平顯著增高。細(xì)胞因子風(fēng)暴在上述病毒導(dǎo)致的 ARDS 中具有重要作用[14-17]。病毒感染還會(huì)干擾細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)并助長(zhǎng)細(xì)胞因子風(fēng)暴[18]。抵抗病原體需要炎癥反應(yīng)，但是由于不受控制的炎癥細(xì)胞因子風(fēng)暴而引起的過(guò)度炎癥是許多疾病的病因[19]。諸如IL-1b、IL-6和TNF-α等促炎細(xì)胞因子負(fù)責(zé)早期反應(yīng)，并放大炎癥反應(yīng)[20]，而抗炎細(xì)胞因子(IL-4、IL-10、IL-13等)具有相反的作用，因?yàn)樗鼈兿拗屏搜装Y反應(yīng)[21]。

1.2COVID-19及細(xì)胞因子風(fēng)暴對(duì)不同靶器官的攻擊 2020年1月1—20日在湖北省武漢市金銀潭醫(yī)院接收的99例患者中，多數(shù)患者淋巴細(xì)胞絕對(duì)值降低，表明與SARS-CoV一樣，SARS-CoV-2可能主要作用于淋巴細(xì)胞，尤其是T淋巴細(xì)胞。呼吸道黏膜傳播并感染其他細(xì)胞，在體內(nèi)誘發(fā)細(xì)胞因子風(fēng)暴，產(chǎn)生一系列免疫反應(yīng)，并引起外周血白細(xì)胞和免疫細(xì)胞(如淋巴細(xì)胞)的變化。死亡患者中17例為ARDS，其中11例在短時(shí)間內(nèi)惡化并死于MODS。嚴(yán)重的病例有肌酐升高，凝血紊亂，肝酶表達(dá)水平改變，循環(huán)休克，血管滲漏，彌散性血管內(nèi)凝血和多器官系統(tǒng)衰竭[22]。在這些疾病的早期階段就會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的急性呼吸道感染癥狀，其中一些患者迅速發(fā)展為ARDS、急性呼吸衰竭和其他嚴(yán)重并發(fā)癥[23]。

盡管在幾個(gè)國(guó)家有許多實(shí)驗(yàn)室確診的病例死于MERS-CoV感染，但只有一份人類(lèi)MERS的尸檢報(bào)告。對(duì)該患者的尸檢報(bào)告分析顯示，胸腔、心包和腹腔積液與全身充血、水腫和肺實(shí)變有關(guān)。與SARS-CoV感染相似，彌漫性肺泡損傷是肺部的一個(gè)顯著特征，此外，尚有上皮細(xì)胞壞死，細(xì)支氣管上皮脫落，肺泡水腫，肺泡間隔增厚。肺部病變的嚴(yán)重程度與MERS患者肺部中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的廣泛浸潤(rùn)以及外周血中這些細(xì)胞的較高數(shù)量相關(guān)[25]。

急性肺損傷及宿主免疫應(yīng)答引起的的急性呼吸窘迫綜合征是COVID-19患者肺功能受損的主要方式。在1099例COVID-19確診患者中，840例進(jìn)行了肺部斷層掃描。其中76.4%被發(fā)現(xiàn)有肺炎癥狀，最常見(jiàn)的情況是肺部的片子有“磨玻璃樣滲出”現(xiàn)象(50%)和“雙側(cè)斑片狀陰影”(46%)，即肺部出現(xiàn)了陰影[26]。ICU患者入院時(shí)胸部CT圖像的典型發(fā)現(xiàn)是雙側(cè)多發(fā)性小葉和段下鞏固區(qū)。非ICU患者的典型胸部CT表現(xiàn)顯示雙肺毛玻璃樣滲出及亞段實(shí)變[11]。COVID-19死亡患者尸檢組織學(xué)檢查顯示雙側(cè)彌漫性肺泡損傷伴細(xì)胞纖維粘液樣滲出物。右肺顯示有明顯的肺細(xì)胞脫落和透明膜形成，符合ARDS的病理表現(xiàn)。左肺組織顯示出肺水腫和透明膜形成，提示早期ARDS。雙肺中均可見(jiàn)到間質(zhì)內(nèi)以淋巴細(xì)胞為主的單個(gè)核細(xì)胞炎性浸潤(rùn)。在肺泡腔中出現(xiàn)多核巨細(xì)胞和非典型增大的肺泡細(xì)胞，其中非典型增大的肺泡細(xì)胞具有較大的細(xì)胞核，雙嗜性的細(xì)胞質(zhì)內(nèi)顆粒和明顯的核仁，表現(xiàn)出病毒性細(xì)胞病變樣改變[27]。COVID-19患者5%～30%會(huì)在短時(shí)間內(nèi)進(jìn)展為急性ARDS，且具有較強(qiáng)的傳染性。呼吸支持技術(shù)是重急性呼吸道感染和ARDS患者最重要的生命支持手段。肺保護(hù)通氣下調(diào)了機(jī)械敏感的促炎途徑，從而導(dǎo)致肺泡中性粒細(xì)胞積聚減少，IL-6、IL-8和TNF的血漿水平降低[28]。

1.2.2腎臟損傷 通過(guò)臨床病例和文獻(xiàn)分析，在51例患者中，有32例發(fā)現(xiàn)尿蛋白，占62.7%。而這32例患者中，62.5%患者在入院第1天就被檢測(cè)出尿蛋白，提示在入院前或是入院當(dāng)日就可能存在腎臟損傷，這為采取腎臟功能保護(hù)措施提供了明確的起始時(shí)間點(diǎn)。COVID-19患者可能存在腎臟損傷，并建議在感染確診患者(特別是重型、危重型患者)入院時(shí)，盡早關(guān)注患者腎臟損傷情況，必要時(shí)采用多種腎臟保護(hù)措施，以降低危重患者病死率[29]。SARS-CoV-2 與SARS-CoV使用相同受體血管緊張素酶2(angiotensin converting enzyme II，ACE2)進(jìn)入細(xì)胞[3]，且ACE2 mRNA在腎細(xì)胞尤其是腎小管細(xì)胞表達(dá)水平高，SARS-CoV-2可與ACE2結(jié)合進(jìn)入腎小管細(xì)胞，從而引起細(xì)胞毒性及腎功能異常，腎衰竭發(fā)生率遠(yuǎn)高于SARS，強(qiáng)烈建議及時(shí)檢測(cè)重型患者腎功能。研究人員還發(fā)現(xiàn)ACE2在睪丸細(xì)胞如生精管與間質(zhì)細(xì)胞中均高表達(dá)，表明睪丸也是SARS-CoV-2潛在靶點(diǎn)[30]。康復(fù)的男性患者，尤其是年輕的男性患者可能需要跟進(jìn)和評(píng)估生殖功能。

1.2.3心臟損傷 36例COVID-19重型患者中，16 例(44%)出現(xiàn)了心律不齊[31]。SARS-CoV-2 導(dǎo)致心肌損傷可能與心肌細(xì)胞高表達(dá) ACE2 有關(guān)，SARS-CoV-2 通過(guò) ACE2 進(jìn)入并感染細(xì)胞，導(dǎo)致心肌細(xì)胞直接損傷、缺氧誘導(dǎo)損傷、微血管損傷、內(nèi)皮細(xì)胞脫落、細(xì)胞因子/炎癥介導(dǎo)損傷。微血管及內(nèi)皮損傷的同時(shí)，局部炎癥和促凝因子產(chǎn)生，從而導(dǎo)致血栓形成，類(lèi)似于流行性感冒(流感)后心肌梗死的增加[32]。SUN等[33]認(rèn)為重型患者免疫系統(tǒng)被過(guò)度激活或者失去控制，產(chǎn)生極端的免疫反應(yīng)，釋放大量細(xì)胞因子，造成細(xì)胞因子風(fēng)暴，反過(guò)來(lái)攻擊宿主，可能是重型患者心肌損傷的機(jī)制。炎癥因子進(jìn)入血液循環(huán)，可分別作用于循環(huán)當(dāng)中的白細(xì)胞、紅細(xì)胞、血小板、血管內(nèi)皮細(xì)胞等，繼而產(chǎn)生血小板聚集因子、前列腺素、過(guò)氧化物合成酶、白三烯、一氧化氮等等細(xì)胞因子，由這些因子作用可使血液中C反應(yīng)蛋白(CRP)、α2-巨球蛋白以及纖維蛋白原等濃度增加，而白蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白降低。其最終結(jié)局一方面造成整個(gè)心臟大循環(huán)的高排低阻；另一方面導(dǎo)致外周微循環(huán)紊亂，形成外周組織細(xì)胞血運(yùn)血供障礙。研究顯示使用改善心肌能量代謝的藥物可以改善患者癥狀和心臟功能，對(duì)于COVID-19患者可能因ARDS或嚴(yán)重心肌損傷、心律失常導(dǎo)致的心力衰竭，注射用磷酸肌酸鈉有積極的治療意義，快速供能及保護(hù)心肌細(xì)胞膜，且抑制細(xì)胞內(nèi)自由基產(chǎn)生。病程早期預(yù)防，可顯著減少心肌損傷，改善心臟功能，改善臨床轉(zhuǎn)歸，另外輔酶Q及維生素C在心肌保護(hù)方面也起著重要作用[34]。

1.2.4肝臟損傷 感染SARS病毒的患者出現(xiàn)肝損傷，2015年韓國(guó)暴發(fā)的中東呼吸綜合征冠狀病毒(MERS-CoV)導(dǎo)致患者肝酶升高。這意味著感染這兩種冠狀病毒會(huì)導(dǎo)致患者肝功能受損。COVID-19除了呼吸系統(tǒng)癥狀外，還表現(xiàn)出各種程度的肝損傷跡象。一項(xiàng)流行病學(xué)研究顯示，99例COVID-19患者中，有43例出現(xiàn)了不同程度的肝功能損傷，其中1例表現(xiàn)為嚴(yán)重肝損傷[22]。進(jìn)一步研究使用兩個(gè)獨(dú)立隊(duì)列的單細(xì)胞RNA-seq數(shù)據(jù)對(duì)健康肝臟組織特異性表達(dá)ACE2的細(xì)胞類(lèi)型進(jìn)行了評(píng)估，發(fā)現(xiàn)膽管細(xì)胞高特異性表達(dá)SARS-CoV-2受體ACE2，而肝細(xì)胞則表達(dá)很低。這些結(jié)果表明，COVID-19患者出現(xiàn)的肝損傷可能是SARS-CoV-2直接與ACE2陽(yáng)性膽管細(xì)胞結(jié)合導(dǎo)致膽管功能障礙，或是治療藥物引起的毒副作用，而不是SARS-CoV-2直接與肝細(xì)胞結(jié)合引起[35]。這些結(jié)果提示，需要注意患者的肝反應(yīng)，尤其是與膽管細(xì)胞功能有關(guān)的肝反應(yīng)，需要對(duì)出現(xiàn)肝功能異常的COVID-19患者進(jìn)行特別護(hù)理。研究表明，甘草甜素具有抗SARS-CoV的作用。它抑制了病毒的吸附和滲透，在病毒吸附期間和之后均有效，鑒于甘草甜素的低毒性，其對(duì)SARS的抗病毒作用以及與ACE2的潛在相互作用，值得測(cè)試其對(duì)抗COVID-19的功效。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局(CFDA)批準(zhǔn)增加急性藥物性肝損傷為異甘草酸鎂的治療適應(yīng)證，可用于治療丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)明顯升高的急性肝細(xì)胞型或混合型藥物性肝損傷(drug-induced liver injury，DILI)。同時(shí)表示，異甘草酸鎂是唯一明確的DILI治療用藥，最高等級(jí)1A類(lèi)證據(jù)；甘草酸二銨腸溶膠囊可用于輕-中度肝損傷型DILI和混合型DILI(2B類(lèi)證據(jù))[36]。

2 治療

2.1消除病因——抗病毒治療 病毒感染會(huì)干擾細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)并助長(zhǎng)細(xì)胞因子風(fēng)暴，而細(xì)胞因子風(fēng)暴在MERS-CoV、SARS-CoV及SARS-CoV-2病毒導(dǎo)致的 ARDS 中具有重要作用，針對(duì)COVID-19患者的抗病毒治療顯得尤為重要。通過(guò)對(duì)患者支氣管肺泡灌洗液樣本的RNA測(cè)序鑒定出了一種來(lái)自冠狀病毒科的新型RNA病毒，對(duì)完整病毒基因組(29 903個(gè)核苷酸)的系統(tǒng)進(jìn)化分析表明，該病毒與一組SARS樣冠狀病毒(Betacoronavirus屬，Sarbecovirus亞屬)最相似(89.1%核苷酸相似性)，對(duì)SARS-CoV-2基因組序列的初步分析表明，4種SARS-CoV-2酶的催化位點(diǎn)高度保守，與相應(yīng)的SARS-CoV和MERS-CoV酶具有高度的序列相似性[37]。SARS樣冠狀病毒相關(guān)治療藥物包括疫苗、單抗、寡肽和肽分子、干擾素治療及小分子藥物，但是上述藥物和生物制品開(kāi)發(fā)需要數(shù)月到數(shù)年。因此，考慮將現(xiàn)有的SARS-CoV和MERS-CoV抗病毒藥物應(yīng)用于COVID-19是適宜的[38]。

2.1.1廣譜抗病毒藥 以核苷類(lèi)似物與蛋白酶抑制劑等為代表的廣譜抗病毒藥，主要用于抗艾滋病及抗肝炎病毒。核苷類(lèi)似物分為已批準(zhǔn)的核苷類(lèi)似物(法匹那韋和利巴韋林)和實(shí)驗(yàn)性核苷類(lèi)似物(瑞德西韋和加利地西韋)為代表的病毒靶向藥物。目前Favuravavir聯(lián)合干擾素-α(CHICTR090029)和巴比妥韋(CHICTR09009554)治療COVID-19的隨機(jī)試驗(yàn)已開(kāi)展；瑞德西韋可抑制2019-nCoV，2020年1月6日，1例美國(guó)COVID-19患者接受瑞德西韋靜脈注射后康復(fù)[39]。2020年2月初開(kāi)展了兩項(xiàng)III期臨床試驗(yàn)，以評(píng)估COVID-19患者靜脈注射瑞德西韋的療效(NCT04252664和NCT04257656)。經(jīng)批準(zhǔn)的蛋白酶抑制藥包括二硫侖、洛匹那韋和利托那韋，據(jù)報(bào)道洛匹那韋和利托那韋對(duì)SARS可能具有活性，也可作為備選方案用于MERS的治療[40]。采用洛匹那韋和利托那韋治療COVID-19患者的臨床試驗(yàn)(如ChiCTR2000029539)已經(jīng)開(kāi)始。達(dá)蘆那韋(darunavir，TMC114)是一種人類(lèi)免疫缺陷病毒(HIV)-1蛋白酶抑制藥，對(duì)野生型和多藥耐藥HIV-1菌株均具有有效的抗病毒活性。達(dá)蘆那韋由于其高的遺傳屏障和功效被批準(zhǔn)用于HIV治療的蛋白酶抑制劑(PI)，專(zhuān)家認(rèn)為盡管新的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物可能會(huì)隨著時(shí)間的流逝而出現(xiàn)，但達(dá)蘆那韋仍然是受試者的一種有價(jià)值的選擇，并在簡(jiǎn)化治療方案中發(fā)揮作用[41]。該藥物已獲得美國(guó)食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)，與利托那韋及其他抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物聯(lián)合用于曾接受抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物但療效不佳的HIV-1感染者，鑒于它的安全及有效性，可作為治療COVID-19的潛在藥物之一。宿主靶向藥物有聚乙二醇干擾素α-2a和α-2b已批準(zhǔn)用于治療乙型肝炎和丙型肝炎[42]，可用于刺激COVID-19感染患者的先天性抗病毒反應(yīng)，現(xiàn)已開(kāi)始干擾素的試驗(yàn)，例如聚乙二醇干擾素與利巴韋林(ChiCTR2000029387)的抗丙型肝炎病毒組合。相關(guān)研究還報(bào)道瑞德西韋與α-干擾素，二者通過(guò)不同機(jī)制發(fā)揮抗病毒作用，因此二者聯(lián)合使用或可提高療效。此外，α-干擾素還可抑制感染部位的炎癥反應(yīng)，因此二者聯(lián)用既是對(duì)因治療，也是對(duì)癥治療[43]。

2.1.2氯喹 氯喹是一種廣泛應(yīng)用的抗瘧疾和自身免疫性疾病藥物。磷酸氯喹是一種堿性化合物，可抑制SARS及A H5N1體外的復(fù)制與傳播[44-46]，其作用機(jī)制體現(xiàn)在三方面：可通過(guò)提高內(nèi)吞體pH值抑制細(xì)胞對(duì)病毒的內(nèi)吞作用；還可通過(guò)抑制SARS-CoV-2與人體細(xì)胞ACE2受體的結(jié)合，從而抑制病毒的侵入；它可抑制TNF-α和IL-6的產(chǎn)生和釋放，具有免疫調(diào)節(jié)作用，可減少免疫病理性損傷。瑞德西韋與氯喹宿主靶向藥物小分子免疫調(diào)節(jié)劑在體外可有效控制SARS-CoV-2，提示磷酸氯喹與瑞德西韋可能在體內(nèi)對(duì)SARS-CoV-2也具有較強(qiáng)的抑制作用[47]，由于這些化合物已經(jīng)在患者中使用并有安全記錄，并且被證明對(duì)多種疾病有效，研究者們建議應(yīng)在COVID-19患者中評(píng)估這兩個(gè)藥物。

2.1.3抗流感病毒藥物 硝唑尼特被批準(zhǔn)用于腹瀉治療，但相關(guān)研究提示它可抑制廣泛的甲型和乙型流感病毒，包括甲型流感(pH1N1)和禽流感A(H7N9)以及對(duì)神經(jīng)氨酸酶抑制劑具有抗性的病毒。硝唑尼特還可以抑制多種其他RNA和DNA病毒的復(fù)制，包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、冠狀病毒、輪狀病毒、諾如病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、登革熱病毒、黃熱病病毒、日本腦炎病毒和HIV，亦可能是治療COVID-19的潛在研究藥物[48]。體內(nèi)試驗(yàn)表明，阿比多爾通過(guò)抑制IL-1β、IL-6、IL-12和TNF-α的水平，促進(jìn)IL-10的表達(dá)，但并未顯著影響干擾素-α和干擾素-γ的水平，顯著降低死亡率，減輕病毒引起的肺部損傷和病毒滴度，經(jīng)體外測(cè)試，兩種H1N1病毒對(duì)阿比多爾同樣敏感[49]。阿比多爾已被證明可以抑制許多不同家族的病毒，包括正粘病毒12，副粘病毒13，picorna14，bunya15，rhabdo16，reo13，toga17，hepadna18，hepaci11、19-22和floviridae23及寨卡病毒[50]，磷酸氯喹及阿比多爾已被納入我國(guó)第六版COVID-19診療方案[51]。

2.2免疫療法——抵抗炎癥因子風(fēng)暴

2.2.1糖皮質(zhì)激素 臨床上對(duì)于細(xì)胞因子風(fēng)暴尚無(wú)特異性治療手段，直接降低細(xì)胞因子風(fēng)暴最常用、最有效的藥物仍是糖皮質(zhì)激素，是最常用的免疫調(diào)節(jié)藥，可調(diào)節(jié)免疫活性和減輕各種重大疾病的炎癥[52-53]。由于現(xiàn)有證據(jù)的方法存在局限性，糖皮質(zhì)激素治療仍存在爭(zhēng)議性。世界衛(wèi)生組織關(guān)于疑似COVID-19時(shí)嚴(yán)重急性呼吸道感染臨床管理的指南(于2020年1月28日發(fā)布)建議不要使用皮質(zhì)類(lèi)固醇，除非另有說(shuō)明。

CLARK等[54]指出，臨床證據(jù)暫不支持用糖皮質(zhì)激素治療COVID-19導(dǎo)致的肺損傷，沒(méi)有臨床數(shù)據(jù)表明在治療由RSV、流感病毒、SARS-CoV或MERS-CoV引起的呼吸道感染中，糖皮質(zhì)激素可帶來(lái)效果，但會(huì)增加流感患者的死亡率和繼發(fā)感染率，導(dǎo)致SARS-CoV和MERS-CoV的清除受損以及幸存者中糖皮質(zhì)激素治療的并發(fā)癥增加。沒(méi)有明確的證據(jù)支持COVID-19感染患者會(huì)受益于糖皮質(zhì)激素治療，而且更可能面臨糖皮質(zhì)激素治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)。因此在非臨床試驗(yàn)的情況下，糖皮質(zhì)激素不應(yīng)該用于治療COVID-19導(dǎo)致的肺損傷或休克。

針對(duì)上述觀點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中，醫(yī)生傾向于危重患者使用糖皮質(zhì)激素，觀察性研究中存在的選擇性偏倚可能導(dǎo)致了研究中觀察到糖皮質(zhì)激素治療組患者數(shù)增加，認(rèn)為不確定的臨床證據(jù)不應(yīng)成為COVID-19患者放棄使用的理由[55]。盡管缺乏明確的證據(jù)但由于臨床迫切的需求，中國(guó)胸科學(xué)會(huì)的專(zhuān)家們就此制定了專(zhuān)家共識(shí)，即《新型冠狀病毒肺炎糖皮質(zhì)激素使用的建議》[56]。一項(xiàng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，合理的使用糖皮質(zhì)激素可以降低危重癥SARS患者的死亡率，縮短住院時(shí)間，且不會(huì)引起繼發(fā)感染及其他并發(fā)癥[57]。最新版診療方案也提出針對(duì)重型、危重型患者，可根據(jù)患者呼吸困難程度、胸部影像學(xué)進(jìn)展情況，酌情短期內(nèi)(3～5天)使用糖皮質(zhì)激素，建議劑量不超過(guò)相當(dāng)于甲潑尼龍1～2 mg·kg-1·d-1[55]。然而，值得注意的是，糖皮質(zhì)激素并不是用得越多越好。一項(xiàng)薈萃分析綜合了來(lái)自10個(gè)試驗(yàn)1137例SARS的最新證據(jù)顯示，SARS患者中更高的累積劑量和更長(zhǎng)的類(lèi)固醇治療時(shí)間更有可能導(dǎo)致骨壞死[58]。

干細(xì)胞治療能夠抑制促炎因子過(guò)度增加，通過(guò)改善微環(huán)境促進(jìn)內(nèi)源性修復(fù)，從而抑制肺部急性炎癥進(jìn)展，緩解呼吸窘迫癥狀。已有研究表明間充質(zhì)干細(xì)胞可有效用于 MERS-CoV 的治療[63]。自然殺傷(natural killer，NK) 細(xì)胞是一類(lèi)獨(dú)特的免疫細(xì)胞，具有靶向癌細(xì)胞和與適應(yīng)性免疫相互作用的能力，研究報(bào)道其具有抗SARS-CoV 的能力[64]。同種異體 NK細(xì)胞療法(CYNK-001)是一種冷凍保存的同種異體NK細(xì)胞治療方法，相關(guān)研究在評(píng)估其作為治療和預(yù)防冠狀病毒的潛在療法。胸腺肽是一種免疫調(diào)節(jié)藥物，通過(guò)促使T-淋巴細(xì)胞成熟，調(diào)節(jié)和增強(qiáng)人體細(xì)胞免疫功能。目前胸腺肽α1與其他藥物聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)研究已經(jīng)開(kāi)始。一種 SARS-CoV 特異性的人單克隆抗體 CR3022 與 SARS-CoV-2具有較強(qiáng)的結(jié)合能力(KD 6.3 nmol)，提示其具有治療新冠肺炎的可能[65]。

2.3其他治療藥物及方法 疫苗可用于預(yù)防感染或降低疾病嚴(yán)重程度，從而有助于疫情的防控。由于疫苗研發(fā)過(guò)程涉及病毒毒株分離和選取、體外實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、臨床試驗(yàn)和行政審批等程序，因此所需時(shí)間較長(zhǎng)。目前，SARS-CoV-2部分識(shí)別位點(diǎn)已經(jīng)找到，可用于疫苗研發(fā)[66]。據(jù)專(zhuān)家估計(jì)疫苗成功研制需要至少 3 個(gè)月，甚至可長(zhǎng)達(dá) 18 個(gè)月。

具抗氧化應(yīng)激作用的中藥有清熱解毒類(lèi)(連翹、金銀花、魚(yú)腥草等)，活血化瘀類(lèi)(牡丹皮、丹參、桃仁等)，益氣扶正類(lèi)(黃芪、人參、黨參等)三類(lèi)。在中醫(yī)理論、臨床應(yīng)用及藥效機(jī)制多層面都具有大量研究文獻(xiàn)支持。其中黃芩、連翹、丹皮、丹參等均已被納入COVID-19的診療方案中。這些中藥在COVID-19 臨床治療中的應(yīng)用，可能有助于減輕過(guò)度的炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激狀態(tài)，從而減輕重型患者的臨床癥狀[67]。除上述藥物，既往研究表明還有其他藥物可能對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴有效，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體激動(dòng)劑，鞘氨醇-1-磷酸受體1激動(dòng)劑，環(huán)氧化酶2抑制劑，抗氧化劑，抗腫瘤壞死因子療法，靜脈內(nèi)免疫球蛋白療法，他汀類(lèi)藥物和其他潛在的治療策略[68]。

由于缺乏有效的藥物，治療的重點(diǎn)應(yīng)是對(duì)癥支持和呼吸支持。根據(jù)病情，COVID-19重型患者可輸注免疫球蛋白G。值得注意的是，早期呼吸支持有助于COVID-19患者疾病恢復(fù)和改善預(yù)后[69]。SARI疾病如SARS、MERS、新型甲型H1N1、流感病毒性肺炎(pH1N1)等的部分患者可快速進(jìn)展為急性呼吸衰竭，19%～32%SARS 患者需要住 ICU 接受呼吸支持治療。另外，還有新發(fā)展起來(lái)的血液凈化治療措施，對(duì)傳統(tǒng)療法沒(méi)有反應(yīng)且威脅生命的情況下，體外膜肺氧合救援技術(shù)可作為康復(fù)的橋梁[70]。目前，已對(duì)新型冠狀病毒感染患者建立一些有效的治療方案，對(duì)重型、危重型患者采取多種生命支持手段，高通量氧輔助、無(wú)創(chuàng)面罩通氣、小潮氣量肺保護(hù)性通氣、體外膜肺氧合等輔助治療都已經(jīng)取得較好的效果[71]。

3 結(jié)束語(yǔ)

很多COVID-19重型患者的死亡是由于細(xì)胞因子風(fēng)暴引起的嚴(yán)重并發(fā)癥如ARDS及MODS。 目前臨床上對(duì)于細(xì)胞因子風(fēng)暴尚無(wú)特異性治療手段，多采用抗病毒、糖皮質(zhì)激素及靶向免疫療法、中藥等聯(lián)合治療。靶向治療，如應(yīng)用單克隆抗體、核酸適配體或特異的重組蛋白等措施，是未來(lái)的治療方向。COVID-19重型、危重型患者治療中積極防治并發(fā)癥及呼吸支持與循環(huán)支持是極為重要的措施。