吳凱珊 ，伍俊妍，鄭志華，邱凱鋒

(1.中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510120；2.廣東省藥學(xué)會(huì)，廣州 510080)

新藥上市前的藥品臨床試驗(yàn)往往存在一定的局限性，例如缺乏兒童、孕婦、老人等特殊人群的試驗(yàn)數(shù)據(jù)。隨著臨床醫(yī)學(xué)實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的積累，臨床專(zhuān)科治療指南與診療規(guī)范不斷更新，說(shuō)明書(shū)內(nèi)容往往無(wú)法滿(mǎn)足臨床實(shí)際需要。由于說(shuō)明書(shū)的修改審批程序嚴(yán)格，廠家需要耗費(fèi)大量財(cái)力和時(shí)間，導(dǎo)致藥品說(shuō)明書(shū)更新滯后。臨床實(shí)踐中，醫(yī)生為了挽救患者生命，降低患者疾病痛苦，提高患者生活質(zhì)量，往往在無(wú)其他藥物可替代使用或治療效果不如意的情況下，根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)，使用藥品說(shuō)明書(shū)之外的用法。因此，超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床實(shí)踐工作中實(shí)際普遍存在，不可避免。

目前，我國(guó)對(duì)超說(shuō)明書(shū)用藥尚無(wú)明確的立法規(guī)定，超說(shuō)明書(shū)用藥不受法律保護(hù)，一旦發(fā)生醫(yī)療糾紛，醫(yī)療機(jī)構(gòu)或醫(yī)療工作者往往處于被動(dòng)地位。因此，醫(yī)療機(jī)構(gòu)必須規(guī)范醫(yī)院內(nèi)超說(shuō)明書(shū)用藥的管理。作為藥學(xué)工作者，則需做好處方審核，及時(shí)干預(yù)和攔截不合理的無(wú)依據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥。但目前國(guó)內(nèi)并未建立一套系統(tǒng)的超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)體系，缺少業(yè)內(nèi)公認(rèn)的超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核規(guī)范。醫(yī)務(wù)工作者在實(shí)際工作中容易把不合理用藥與有科學(xué)依據(jù)的超說(shuō)明書(shū)用藥混為一談，藥師經(jīng)常在超說(shuō)明書(shū)用藥是否合理、有無(wú)必要的問(wèn)題上與臨床醫(yī)師意見(jiàn)不一致，有時(shí)甚至發(fā)生誤解，從而對(duì)藥師工作開(kāi)展造成不利。筆者參考循證藥學(xué)評(píng)價(jià)方法、借鑒業(yè)內(nèi)處方審核經(jīng)驗(yàn)以及集合本院在超說(shuō)明書(shū)用藥評(píng)價(jià)工作經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，整理、總結(jié)超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核的基本方法，以期達(dá)到規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥行為，提升臨床合理用藥水平，為醫(yī)院藥師開(kāi)展超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核提供參考。

1 超說(shuō)明書(shū)用藥概述

1.1定義 超說(shuō)明書(shū)用藥的概念源于美國(guó)國(guó)立圖書(shū)館“off-label uses”的定義[1]，又稱(chēng)之為藥品未注冊(cè)用法(unlabeled uses，out-of label usage or outside of labeling)，是指藥品使用的適應(yīng)證、給藥方法或劑量不在藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的說(shuō)明書(shū)之內(nèi)的用法。藥品未注冊(cè)用法的具體含義包括“藥品未注冊(cè)劑量、適應(yīng)人群、適應(yīng)證或給藥途徑等與藥品說(shuō)明書(shū)不同的用法[2]。

1.2使用條件 根據(jù)廣東省藥學(xué)會(huì)發(fā)布的《藥品未注冊(cè)用法專(zhuān)家共識(shí)》[2]，在臨床工作中，超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)滿(mǎn)足以下5個(gè)條件：①在影響患者生活質(zhì)量或危及生命的情況下，無(wú)合理的可替代藥品；②用藥目的不是試驗(yàn)研究；③有合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)；④經(jīng)醫(yī)院藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)及倫理委員會(huì)批準(zhǔn)；⑤保護(hù)患者的知情權(quán)。

2 超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核

處方審核是醫(yī)療機(jī)構(gòu)防范用藥錯(cuò)誤和藥物不良事件的有效措施，是醫(yī)院藥師調(diào)劑處方工作流程中的一個(gè)重要環(huán)節(jié)[3]。

2.1超說(shuō)明書(shū)用藥與不合理用藥 處方審核中，其結(jié)果一般可分為合理用藥和不合理用藥。超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核的結(jié)果也可分為合理與不合理。合理的超說(shuō)明書(shū)用藥應(yīng)符合安全、有效、經(jīng)濟(jì)的基本原則，同時(shí)應(yīng)該有高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持，如符合專(zhuān)科診療規(guī)范、有權(quán)威的指南共識(shí)支持或經(jīng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn)驗(yàn)證。不合理的超說(shuō)明書(shū)用藥則缺乏充分的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，不符合相關(guān)診療規(guī)范。

當(dāng)前，臨床醫(yī)療實(shí)踐中不合理用藥時(shí)有發(fā)生，雖然不合理用藥常常以超說(shuō)明書(shū)用藥為表現(xiàn)形式，但需認(rèn)識(shí)到超說(shuō)明書(shū)用藥并不等同于不合理用藥。需要仔細(xì)查閱相關(guān)依據(jù)，加以區(qū)別。

2.2超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核基本要素 超說(shuō)明書(shū)用藥的處方審核，應(yīng)基于以下幾點(diǎn)要素：一是基于可靠的科學(xué)理論與權(quán)威的學(xué)術(shù)資料?？煽康目茖W(xué)理論，是指該超說(shuō)明書(shū)用藥有合理的藥理作用機(jī)制支持，或有針對(duì)性地用于相關(guān)疾病的并發(fā)癥。權(quán)威的學(xué)術(shù)資料，包括國(guó)家醫(yī)療行政部門(mén)(如國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì))、國(guó)家級(jí)學(xué)術(shù)團(tuán)體(如中華醫(yī)學(xué)會(huì))牽頭制定學(xué)術(shù)專(zhuān)著(如《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》)、臨床診療規(guī)范(如臨床路徑)以及相關(guān)專(zhuān)科領(lǐng)域公認(rèn)的具有權(quán)威性的學(xué)術(shù)組織所牽頭制定的指南等(如美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南)。二是基于合理的醫(yī)學(xué)實(shí)踐證據(jù)。即超說(shuō)明書(shū)用藥所引用的文獻(xiàn)研究，要考慮其證據(jù)級(jí)別與推薦強(qiáng)度，證據(jù)級(jí)別較低的不應(yīng)作為超說(shuō)明書(shū)用藥依據(jù)。另一方面，在考慮其有效性等級(jí)的基礎(chǔ)上，同時(shí)還應(yīng)確保安全性。三是在超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核時(shí)，還需充分權(quán)衡該超說(shuō)明書(shū)用藥的風(fēng)險(xiǎn)與獲益，尤其重點(diǎn)關(guān)注孕婦、兒童等特殊人群的用藥。

2.3超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核基本流程與方法 超說(shuō)明書(shū)用藥的處方審核流程見(jiàn)圖1。

圖1 超說(shuō)明書(shū)用藥的處方審核流程Fig.1 Prescription review process for off-label use

步驟1：原研國(guó)或歐洲、美國(guó)、日本廠家說(shuō)明書(shū)查閱。針對(duì)處方審核中發(fā)現(xiàn)的超說(shuō)明書(shū)用藥，首先查閱該藥品國(guó)外廠家的說(shuō)明書(shū)有無(wú)記載。通常首選該藥原研國(guó)說(shuō)明書(shū)，或者歐洲、美國(guó)、日本等發(fā)達(dá)地區(qū)廠家說(shuō)明書(shū)。如國(guó)外藥品說(shuō)明書(shū)已收錄，說(shuō)明該用法已經(jīng)過(guò)臨床研究證實(shí)。需要注意的是，查詢(xún)國(guó)外說(shuō)明書(shū)時(shí)，同一藥品不同廠家的說(shuō)明書(shū)內(nèi)容也可能存在差異，如適應(yīng)證不完全相同。如果查閱不全，則可能對(duì)結(jié)果造成誤判。

步驟2：Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)查詢(xún)。Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)是由美國(guó)Thomson Healthcare(湯姆生衛(wèi)生保健信息集團(tuán)) 制作的事實(shí)型醫(yī)藥知識(shí)數(shù)據(jù)庫(kù)[4]。其內(nèi)容是由醫(yī)藥學(xué)專(zhuān)家針對(duì)全世界2000余種醫(yī)藥學(xué)期刊文獻(xiàn)進(jìn)行分類(lèi)、收集、篩選后，按照臨床應(yīng)用的需求，編寫(xiě)為基于實(shí)證的綜述文獻(xiàn)，直接提供給專(zhuān)業(yè)人士使用。其中內(nèi)容包括藥物的說(shuō)明書(shū)外用法的綜合評(píng)價(jià)。如數(shù)據(jù)庫(kù)收錄了該超說(shuō)明書(shū)用藥，則可查閱其有效性等級(jí)、證據(jù)等級(jí)、推薦強(qiáng)度及相關(guān)研究文獻(xiàn)[4](表1)。

表1 Micromedex循證數(shù)據(jù)庫(kù)中的Thomson分級(jí)Tab.1 Thomson classification in the Micromedex evidence-based database

步驟3：超說(shuō)明書(shū)用藥文獻(xiàn)查詢(xún)與篩選。如Micromedex數(shù)據(jù)庫(kù)未收錄該超說(shuō)明書(shū)用藥，這時(shí)就需自行查閱文獻(xiàn)，并對(duì)這些文獻(xiàn)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)，方法參照上述Thomson分級(jí)。與此同時(shí)，在評(píng)估該超說(shuō)明書(shū)用藥的有效性時(shí)，還需評(píng)估其用藥安全性。一般來(lái)說(shuō)，所引用的文獻(xiàn)有效性、推薦等級(jí)在Ⅱb級(jí)、證據(jù)等級(jí)B級(jí)或以上。

步驟4：相關(guān)臨床指南/專(zhuān)家共識(shí)查詢(xún)。查閱相關(guān)藥物或疾病的臨床指南有無(wú)提及該超說(shuō)明書(shū)用藥，是一線治療還是二三線治療方案，或者是僅限于某種特殊情況下的使用。其中比較大型及權(quán)威的指南官網(wǎng)包括國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)、美國(guó)國(guó)家指南數(shù)據(jù)庫(kù)、英國(guó)國(guó)家臨床示范研究所、蘇格蘭校際指南網(wǎng)站等。也可以在醫(yī)脈通或用藥助手APP上下載相關(guān)的指南和專(zhuān)家共識(shí)。

3 超說(shuō)明書(shū)用藥處方審核內(nèi)容與案例

3.1超用法用量用藥 處方1：患者，男，30歲。診斷：急性肺損傷。氨溴索注射液495 mg，0.9%氯化鈉注射液100 mL，ivd，bid。審核見(jiàn)圖2。

圖2 超說(shuō)明書(shū)用藥的處方1審核Fig.2 Review of prescription No.1 with off-label use

3.2超適應(yīng)證用藥 處方2：患者，女，28歲 。 診斷：多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome, PCOS)。二甲雙胍片0.5 g ， tid，po；炔雌醇環(huán)丙孕酮片1片，qd，po。審核見(jiàn)圖3。

圖3 超說(shuō)明書(shū)用藥的處方2審核Fig.3 Review of prescription No.2 with off-label use

3.3超用藥途徑用藥 處方3：患者，男，25歲。 診斷：難辨梭狀芽胞桿菌相關(guān)性腹瀉。萬(wàn)古霉素注射粉針125 mg，q6h， 口服(需用飲用水30 mL稀釋)。審核見(jiàn)圖4。

圖4 超說(shuō)明書(shū)用藥的處方3審核Fig.4 Review of prescription No.3 with off-label use

3.4超適應(yīng)人群用藥 處方4：患兒，男，7歲，體質(zhì)量30 kg。診斷：高血壓。纈沙坦膠囊40 mg，qd，po。審核見(jiàn)圖5。

圖5 超說(shuō)明書(shū)用藥的處方4審核Fig.5 Review of prescription No.4 with off-label use

4 結(jié)束語(yǔ)

超說(shuō)明書(shū)用藥在臨床普遍存在，只有通過(guò)超說(shuō)明書(shū)的用藥審核才能規(guī)范醫(yī)療機(jī)構(gòu)超說(shuō)明書(shū)用藥行為，提升合理用藥水平。