張亭亭，李星妍，劉映輝，曹 威

慢性心力衰竭(chronic heart failure, CHF)是多種慢性心臟疾病發(fā)展的終末階段，多見于中老年人群，病情遷延不愈，患者常需反復住院治療，不僅給家庭增加醫(yī)療費用，同時占用巨大醫(yī)療資源[1-7]?，F(xiàn)CHF患病率呈逐年上升趨勢[8]。流行病學調(diào)查顯示，近年我國有超過800萬CHF患者，75歲以下成年人群CHF患病率為0.9%，而75歲及以上人群CHF患病率達10%[8-9]。近年來盡管CHF的治療取得一定進展，但CHF患者預后仍不理想。有研究顯示，CHF導致的死亡居人群全因死亡原因的首位，CHF患者5年生存率不足50%[10-11]。因此，通過檢測敏感分子標志物早期診斷CHF并及時預測CHF患者預后，對預后不良高危CHF患者采取個體化干預措施對延長生存期、提高生存率有重要意義。N-末端腦利鈉肽前體(N-terminal pro brain natriuretic peptide, NT-proBNP)是診斷CHF的最常用分子標志物，但最新研究發(fā)現(xiàn)，部分重度CHF患者血清NT-proBNP并未明顯升高，且部分心力衰竭患者如肥胖和射血分數(shù)保留型心力衰竭患者中常出現(xiàn)假陰性結果，延誤治療[12]。因此，尋找敏感度高、特異度好的分子標志物早期診斷CHF是近年臨床研究的熱點。有文獻報道，神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)在CHF的發(fā)生及發(fā)展中發(fā)揮重要作用[13]。精氨酸加壓素是肽類激素，在CHF的早期診斷中有較大潛力，但其半衰期較短，血清中不穩(wěn)定。Copeptin是精氨酸加壓素的同源物質(zhì)，與精氨酸加壓素具有相似的來源，且血清中較穩(wěn)定，發(fā)生CHF時血清Copeptin明顯升高[14]。目前，臨床上血清Copeptin水平與CHF病情嚴重程度及預后關系的研究較少。因此，本研究探討血清Copeptin水平與老年CHF患者病情嚴重程度的關系及其在老年CHF患者預后評估中的臨床價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年9月—2019年3月哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院診治的符合納入及排除標準的老年CHF 198例作為觀察組，其中男106例，女92例；年齡60～85(65.9±6.8)歲；病程(5.32±1.68)年；擴張性心肌病85例，缺血性心肌病113例；NYHA心功能分級[15]Ⅱ級32例，Ⅲ級108例，Ⅳ級58例。另選取同期在該院進行體檢的健康體檢者198例作為對照組，男118例，女80例；年齡60～89(66.8±7.3)歲。兩組性別和年齡比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標準 納入標準：①CHF診斷符合相關文獻[16]診斷標準；②病程超過3個月；③年齡≥60歲；④NYHA心功能分級[15]Ⅱ～Ⅳ級；⑤左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fractions, LVEF)<50%；⑥住院期間接受相關文獻[16]標準方案進行治療，且臨床資料完整；⑦患者和(或)其家屬對本研究知情同意并簽署知情同意書。排除標準：①急性心力衰竭或急性心肌梗死者；②先天性瓣膜病、肺源性心臟病及心包疾病者；③合并支氣管疾病者；④合并腫瘤者；⑤認知功能障礙者；⑥合并肝臟及腎臟功能嚴重障礙者。

1.3方法

1.3.1臨床資料收集：收集所有入選者相關臨床資料，包括一般資料(年齡、性別及合并疾病等)、心臟相關檢測指標(心率、NYHA心功能分級、LVEF及血壓)及實驗室檢測指標(血常規(guī)、血生化、血脂、心肌酶及肝腎功能等)，實驗室檢測均于入院24 h內(nèi)及體檢當天完成。

1.3.2血清Copeptin及NT-proBNP檢測:分別采集兩組空腹靜脈血5 ml，采用乙二酸四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝，半徑10 cm，3000 r/min離心10 min分離血清。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(ELISA)雙抗體夾心法檢測兩組血清Copeptin水平；應用貝克曼AU5800全自動生化分析儀檢測兩組血清NT-proBNP水平，試劑盒購自北京方程生物科技有限公司，嚴格按試劑盒說明書進行操作。

1.3.3終點事件計算：本研究起點為患者此次出院，通過門診復診、再住院治療或電話等方式隨訪，隨訪時間至少為出院后6個月，終點事件為因CHF再入院或全因死亡。

1.4觀察指標 觀察比較觀察組和對照組以及不同NYHA心功能分級老年CHF患者血清Copeptin、NT-proBNP水平及LVEF，應用受試者工作特征(ROC)曲線分析血清Copeptin和NT-proBNP預測老年CHF患者預后不良的價值，采用多因素Cox回歸分析對老年CHF患者預后影響因素進行分析。

2 結果

2.1觀察組和對照組血清Copeptin、NT-proBNP及LVEF比較 觀察組血清Copeptin及NT-proBNP水平高于對照組，LVEF低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，見表1。

表1 老年慢性心力衰竭患者和健康體檢者血清Copeptin、NT-proBNP及LVEF比較

2.2不同NYHA心功能分級老年CHF患者血清Copeptin、NT-proBNP及LVEF比較 不同NYHA心功能分級老年CHF患者血清Copeptin、NT-proBNP水平及LVEF總體比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。老年CHF NYHA心功能Ⅱ級患者血清Copeptin和NT-proBNP水平低于NYHA心功能Ⅲ級和Ⅳ患者(NYHA心功能Ⅲ級：t=-6.154、P<0.001，t=-3.691、P<0.001；NYHA心功能Ⅳ級：t=-8.397、P<0.001，t=-3.737、P<0.001)，LVEF高于NYHA心功能Ⅲ級和Ⅳ級患者(NYHA心功能Ⅲ級：t=5.998、P<0.001；NYHA心功能Ⅳ級：t=10.025、P<0.001)；NYHA心功能Ⅲ級患者血清Copeptin水平低于NYHA心功能Ⅳ級患者(t=-6.465、P<0.001)，LVEF高于NYHA心功能Ⅳ級患者(t=8.126、P<0.001)，差異均有統(tǒng)計學意義。但血清NT-proBNP水平NYHA心功能Ⅲ級患者與NYHA心功能Ⅳ級患者比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.967、P=0.335)。見表2。

表2 不同NYHA心功能分級老年慢性心力衰竭患者血清Copeptin、NT-proBNP及LVEF比較

2.3預后情況及老年CHF患者預后影響因素的單因素分析 老年CHF 198例末次隨訪時間為2019年10月16日，隨訪6～13(8.23±3.17)個月；失訪32例，余166例中58例(34.94%)發(fā)生終點事件作為預后不良組，108例(65.06%)未發(fā)生終點事件作為預后良好組。預后不良組年齡、收縮壓及血清總膽紅素、肌酸激酶同工酶、Copeptin、NT-proBNP水平高于預后良好組，LVEF低于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 老年慢性心力衰竭預后不良組與預后良好組臨床資料比較

2.4血清Copeptin和NT-proBNP預測老年CHF患者預后不良的價值 ROC曲線分析結果顯示，血清Copeptin以22.50 pmol/L為臨界值，預測老年CHF患者預后不良的曲線下面積(AUC)為0.787[95%可信區(qū)間:(0.68,0.83),P<0.001]；血清NT-proBNP以4350.00 ng/L為臨界值，預測老年CHF患者預后不良的AUC為0.729[95%可信區(qū)間:(0.65，0.80),P<0.001]，血清Copeptin和NT-proBNP單獨預測老年CHF患者預后不良的AUC比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=0.515，P=0.392)。血清Copeptin和NT-proBNP聯(lián)合預測老年CHF患者預后不良的AUC為0.856[95%可信區(qū)間:(0.80，0.89),P<0.001]，高于血清Copeptin和NT-proBNP單獨預測老年CHF患者預后不良的AUC，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.258，P<0.001；χ2=5.052，P<0.001)。見圖1。

2.5老年CHF患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析 以單因素分析差異有統(tǒng)計學意義的指標(年齡、收縮壓、LVEF及血清總膽紅素、肌酸激酶同工酶、Copeptin、NT-proBNP)為自變量，老年CHF患者預后為因變量進行多因素Cox回歸分析，結果顯示年齡≥70歲、LVEF<45%及血清Copeptin≥22.50 pmol/L、NT-proBNP≥4350 ng/L是老年CHF患者預后不良的獨立危險因素(P<0.01)。見表4及圖2、圖3。

表4 老年慢性心力衰竭患者預后影響因素的多因素Cox回歸分析結果

3 討論

2018年中國心血管病概要顯示，心血管病死亡原因高于腫瘤，居全因死亡原因第1位[17]。CHF是多種心血管疾病發(fā)展的終末期階段，預后較差[18-22]。早期診斷并及時干預可改善CHF患者預后[23]。2014年中國CHF防治指南提出，通過檢測敏感分子標志物水平變化對CHF診斷具有重要意義[10]。理想的分子標志物應具備以下特征：①易于檢測，非侵入性；②血清中穩(wěn)定，不易被分解；③特異度和敏感度高。NT-proBNP是以往指南推薦的用于監(jiān)測CHF病情變化及預后評估的分子標志物，其血清含量增高提示心室負荷增加，心肌受損[9]。但近年有研究顯示，部分重度CHF患者血清NT-proBNP水平在正常范圍，且血清NT-proBNP水平受患者年齡、體質(zhì)量、心肌纖維化、心室容積及腎功能的影響，存在一定局限性[24]。因此，尋找新的血清標志物聯(lián)合檢測對CHF的早期診斷至關重要。

3.1Copeptin與CHF患者病情嚴重程度關系 精氨酸加壓素是神經(jīng)內(nèi)分泌激素，參與調(diào)解膠體滲透壓、血流動力學及循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定性，可反映CHF患者病情變化[25]。但精氨酸加壓素在血液中不穩(wěn)定，易分解，檢測較困難。Copeptin是精氨酸加壓素的前體，不僅可反映血液中精氨酸加壓素含量，且結構穩(wěn)定，易于檢測[24]。王才進等[26]研究顯示，CHF患者血清Copeptin明顯升高，且病情越嚴重血清Copeptin含量越高。張媛等[27]對老年CHF 150例進行檢測顯示，血清Copeptin可作為CHF患者早期診斷的分子標志物。本研究結果顯示，觀察組血清Copeptin及NT-proBNP水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義；不同NYHA心功能分級老年CHF患者血清Copeptin及NT-proBNP總體比較差異有統(tǒng)計學意義；老年CHF NYHA心功能Ⅱ級患者血清Copeptin和NT-proBNP水平低于NYHA心功能Ⅲ級和Ⅳ患者；NYHA心功能Ⅲ級患者血清Copeptin水平低于NYHA心功能Ⅳ患者，差異均有統(tǒng)計學意義；但血清NT-proBNP水平NYHA心功能Ⅲ級患者與NYHA心功能Ⅳ級患者比較差異無統(tǒng)計學意義。提示與血清NT-proBNP相比較，血清Copeptin可更敏感地反映CHF患者病情嚴重程度。分析其可能機制：①CHF早期左心室充盈不足可激活心臟壓力感受器，刺激垂體分泌Copeptin，并釋放入血，心肌損傷越嚴重對壓力感受器的刺激作用越強，進而使Copeptin的分泌越多[25]；②CHF后期左心室收縮功能障礙，大量血液淤滯于靜脈系統(tǒng)，左心室過度充盈進一步刺激壓力感受器，導致Copeptin釋放增多，而Copeptin可加劇水鈉潴留，加重CHF病情[28]。因此，血清Copeptin可反映CHF患者病情嚴重程度，可作為CHF的早期診斷分子標志物。

3.2Copeptin與CHF患者預后關系 CHF患者心功能呈進行性降低，再住院率及病死率均較高，尤其是老年CHF患者不僅機體器官代謝、恢復能力降低，且常合并多種基礎疾病，預后較差。國外文獻報道顯示，CHF年病死率為30%～40%[12]。國內(nèi)學者朱國超[29]對300例老年CHF隨訪1年，結果顯示預后不良率為39.00%。謝婷婷等[30]在對56例CHF的研究中也得出相近數(shù)據(jù)，短期預后不良率為38.3%。本研究198例老年CHF隨訪(8.23±3.17)個月，失訪32例，余166例中58例(34.94%)發(fā)生終點事件，與上述文獻報道基本相符。提示老年CHF患者短期預后仍較差，通過血清分子標志物水平預測老年CHF患者預后，進而對其進行危險分層，采取個體化干預，這對改善老年CHF患者預后意義重大。有大樣本量多中心研究入選2278例CHF，隨訪28個月顯示血清Copeptin水平較高者再住院率及全因死亡風險均升高[31]。有meta分析結果表明，血清Copeptin與CHF患者LVEF呈負相關，與全因死亡風險呈正相關[32]。另有文獻報道，重度CHF患者經(jīng)標準方案治療后血清Copeptin水平降低[33]。Yan等[34]研究顯示，CHF患者血清Copeptin升高1 pmol/L，全因死亡風險增加3%。以上結果提示，血清Copeptin可預測CHF患者預后。本研究結果顯示，預后不良組年齡、收縮壓及血清總膽紅素、肌酸激酶同工酶、Copeptin、NT-proBNP水平高于預后良好組，LVEF低于預后良好組，差異有統(tǒng)計學意義；多因素Cox回歸分析結果顯示，年齡≥70歲、LVEF<45%及血清Copeptin≥22.50 pmol/L、NT-proBNP≥4350 ng/L是老年CHF患者預后不良的獨立危險因素。分析其可能原因，血清Copeptin和NT-proBNP水平反映心肌損傷程度，其血清水平越高，心肌損傷越重，預后越差。本研究ROC曲線分析結果顯示，血清Copeptin預測老年CHF患者預后不良的AUC為0.787，血清NT-proBNP預測老年CHF患者預后不良的AUC為0.729，血清Copeptin和NT-proBNP單獨預測老年CHF患者預后不良的AUC比較差異無統(tǒng)計學意義；血清Copeptin和NT-proBNP聯(lián)合預測老年CHF患者預后不良的AUC為0.856，高于血清Copeptin和NT-proBNP單獨預測老年CHF患者預后不良的AUC，差異有統(tǒng)計學意義。提示血清Copeptin和NT-proBNP在老年CHF患者預后評估中的價值相當，但二者聯(lián)合檢測時預測價值較高[30]。

綜上所述，血清Copeptin水平能夠反映老年CHF患者病情嚴重程度，可用于預測其近期預后，根據(jù)血清Copeptin水平對老年CHF患者進行危險分層，有助于實現(xiàn)個體化干預，改善預后。但本研究也存在一定局限性，如樣本量較小，為單中心研究，且未對老年CHF患者遠期預后進行分析，故本研究結果尚需進一步研究驗證。