謝曉燕，姚 茹，趙曉宇，李雙雙，雷 燕，王 娟，郭 瑋，郭永博，張兵華

自2019年12月以來，湖北省武漢市及全國其他地區(qū)陸續(xù)出現(xiàn)新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)病例,根據(jù)中國疾病控制中心疫情動態(tài)，截至2020年4月5日24時，全國累計確診COVID-19 81 708例，死亡3331例，目前COVID-19已進(jìn)入全球大流行狀態(tài)。COVID-19患者多數(shù)預(yù)后良好，但老年人和有慢性基礎(chǔ)疾病者預(yù)后較差，病死率較高。有文獻(xiàn)報道，肺部炎癥時血液中D-二聚體(D-D)升高，且病情越重，D-D升高越明顯[1]，故臨床常把血D-D作為一個評價重癥肺炎嚴(yán)重程度的指標(biāo)。然而，目前臨床上對血D-D在老年COVID-19患者死亡風(fēng)險中的評估價值報道較少。本研究回顧性分析武漢火神山醫(yī)院感染三科及重癥監(jiān)護(hù)室老年COVID-19患者的臨床資料，探討血D-D對老年COVID-19患者死亡風(fēng)險的預(yù)測價值，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2020年2月—2020年3月于武漢火神山醫(yī)院感染三科和重癥醫(yī)學(xué)科住院符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)確診老年COVID-19 154例的臨床資料。依據(jù)治療結(jié)局把154例分為存活組和病死組兩組。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②符合中華人民共和國國家衛(wèi)生健康委員會發(fā)布的“COVID-19診療方案(試行第六版)”中COVID-19診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①急性心腦血管疾病患者；②惡性腫瘤終末期患者；③長期使用免疫抑制類藥物患者；④臨床資料不全患者。

1.3研究方法 通過火神山醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)收集入選患者臨床資料，包括：①一般資料：性別、年齡、基礎(chǔ)疾病及癥狀；②胸部CT檢查結(jié)果；③實驗室檢查結(jié)果：血常規(guī)、炎性相關(guān)因子、凝血功能、肝腎功能及心力衰竭指數(shù)。

2 結(jié)果

2.1一般資料和胸部CT檢查結(jié)果比較 154例老年COVID-19中，存活組127例，病死組27例。兩組性別、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病)、癥狀及胸部CT檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；病死組年齡及合并高血壓病所占比例高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表1。

表1 老年新型冠狀病毒肺炎存活組與病死組一般資料和胸部CT檢查結(jié)果比較

2.2實驗室檢查結(jié)果比較 病死組血淋巴細(xì)胞、血小板及白蛋白(Alb)低于存活組，而血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP、凝血酶原時間(PT)、D-D及腦利鈉肽(BNP)高于或長于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。兩組血降鈣素原(PCT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)、纖維蛋白原(FIB)、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)、尿素(BUN)及肌酐(Cr)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 老年新型冠狀病毒肺炎存活組與病死組實驗室檢查結(jié)果比較

2.3老年COVID-19患者死亡影響因素多因素Logistic 回歸分析 以是否死亡為因變量，以年齡≥60歲及血D-D≥0.55 mg/L、CRP≥4 mg/L、淋巴細(xì)胞<1.1×109/L(其他單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的因素因資料不全或觀察意義不大未納入)為自變量，進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析，結(jié)果顯示血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是導(dǎo)致老年COVID-19患者死亡的獨立危險因素(P<0.05或P<0.01)，且均與老年COVID-19患者死亡風(fēng)險呈正相關(guān)，血D-D和CRP越高，老年COVID-19患者死亡風(fēng)險越高，見表3。

表3 老年新型冠狀病毒肺炎患者死亡影響因素多因素Logistic回歸分析

2.4血D-D和CRP對老年COVID-19患者死亡風(fēng)險預(yù)測價值 血D-D和CRP的ROC AUC分別為0.842[95%可信區(qū)間(0.736,0.948)]和0.818[95%可信區(qū)間(0.720,0.916)]，血D-D預(yù)測老年COVID-19患者死亡風(fēng)險的AUC較大，當(dāng)最佳截斷值為 2.36 mg/L時，敏感度為77.3%，特異度為 85.9%，見圖1。

3 討論

COVID-19患者早期臨床癥狀為發(fā)熱、咳嗽，可伴乏力、肌肉酸痛，頭痛、咽痛、流涕及腹瀉癥狀較少見[3-4]，少數(shù)患者病情進(jìn)展迅速，發(fā)病1周后出現(xiàn)呼吸困難、低氧血癥，進(jìn)而出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征、膿毒癥休克、難以糾正代謝性酸中毒、出凝血功能障礙及多器官功能衰竭，而危及生命[2]，高齡及患有基礎(chǔ)疾病(如高血壓病、糖尿病、心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病及腫瘤等)是導(dǎo)致重癥肺炎的高危因素，及時識別并進(jìn)行重癥監(jiān)護(hù)管理有助于降低老年COVID-19患者不良預(yù)后的發(fā)生率[5-6]。本研究分析老年COVID-19存活及病死患者的臨床資料，結(jié)果顯示兩組性別、基礎(chǔ)疾病(糖尿病、冠心病、慢性阻塞性肺疾病)、癥狀及胸部CT檢查結(jié)果比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；病死組年齡及合并高血壓病所占比例高于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。提示年齡較大及合并高血壓病的老年COVID-19患者死亡風(fēng)險更高，應(yīng)提高警惕，但原因仍待臨床進(jìn)一步探索。

“COVID-19診療方案(試行第七版)”中提出外周血淋巴細(xì)胞進(jìn)行性下降，炎性因子如CRP進(jìn)行性上升是重型和危重型COVID-19患者臨床預(yù)警指標(biāo)。本研究結(jié)果顯示，病死組血淋巴細(xì)胞、血小板及Alb均低于存活組，而血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、CRP、PT、D-D、BNP均高于或長于存活組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。病死組淋巴細(xì)胞低于存活組，CRP高于存活組，與方案中提到的一致，但還有一些指標(biāo)，如病死組血小板和Alb低于存活組，血白細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、PT、D-D、BNP均高于或長于存活組，方案中并未提及。因此，本研究又進(jìn)一步對兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義且臨床意義較大指標(biāo)進(jìn)行了多因素Logistic 回歸分析，期望發(fā)現(xiàn)老年COVID-19患者死亡風(fēng)險的預(yù)警指標(biāo)，結(jié)果顯示，血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是導(dǎo)致老年COVID-19患者死亡的獨立危險因素。ROC 曲線分析結(jié)果顯示，與血CRP相比較，血D-D預(yù)測老年COVID-19患者死亡風(fēng)險的AUC較大，當(dāng)最佳截斷值為 2.36 mg/L 時，敏感度為77.3%，特異度為 85.9%。D-D是纖維蛋白單體先經(jīng)活化因子ⅩⅢ交聯(lián)后，然后再經(jīng)纖維溶解酶水解后所形成的一種特異性產(chǎn)物，是一種能特異性提示纖維溶解過程的標(biāo)志物。近年研究發(fā)現(xiàn)，D-D除了可提示凝血相關(guān)疾病外，還可反映機(jī)體感染狀態(tài)及炎癥反應(yīng)程度[7-8]。Duarte 等[9]在對社區(qū)獲得性肺炎的研究中也發(fā)現(xiàn)血D-D與肺炎診療及嚴(yán)重程度相關(guān)，其可能會成為預(yù)測重癥肺炎預(yù)后的有效標(biāo)志。亦有文獻(xiàn)報道，重癥肺炎的病情進(jìn)展程度與血D-D水平相關(guān)[10-11]。重癥肺炎發(fā)生時，機(jī)體釋放多種炎性介質(zhì)激活粒細(xì)胞、損傷血小板和內(nèi)皮細(xì)胞等，而多種炎性因子亢進(jìn)和促凝物質(zhì)釋放會造成機(jī)體高凝狀態(tài)，從而使血D-D升高，并且嚴(yán)重的缺氧和酸中毒等進(jìn)一步影響了肺部血液循環(huán),使形成微血栓的風(fēng)險增加，繼而又加重了患者的低氧狀態(tài)，形成惡性循環(huán)，故血D-D水平越高,病情越重。因此，動態(tài)監(jiān)測血D-D對老年COVID-19患者的預(yù)后預(yù)測具有重要作用。

總之，血D-D≥0.55 mg/L和CRP≥4 mg/L是導(dǎo)致老年COVID-19患者死亡的獨立危險因素，血D-D對老年COVID-19患者死亡風(fēng)險具有良好預(yù)測價值。本研究的局限性在于為單中心回顧性研究，且病例數(shù)偏少，研究的臨床指標(biāo)不全面，導(dǎo)致結(jié)論會存在一定偏差，尚需進(jìn)一步研究證實。本研究提示在臨床病情評估和預(yù)后判斷中，需結(jié)合癥狀、體征、實驗室及影像學(xué)檢查等綜合全面進(jìn)行。