徐 強(qiáng)，李家祥，韓冬煦，吳曉東

骨嗜酸性肉芽腫為L(zhǎng)angerhans細(xì)胞組織細(xì)胞增生癥(langerhans cell histiocytosis, LCH)最常見(jiàn)的臨床類型，占所有LCH的60%～80%[1]。其在臨床上較為少見(jiàn)，發(fā)病率在骨腫瘤中不足1%[1]。骨嗜酸性肉芽腫好發(fā)于兒童及青少年，臨床表現(xiàn)多樣，在影像學(xué)上，其常表現(xiàn)為穿鑿樣溶骨性骨破壞，周圍無(wú)硬化骨壁，并伴有明顯反應(yīng)性組織水腫，極易誤診為Ewing肉瘤、漿細(xì)胞瘤及轉(zhuǎn)移瘤等惡性骨腫瘤或骨髓炎等[2]。本文回顧性分析2012年1月—2018年12月徐州市中心醫(yī)院骨科收治的骨嗜酸性肉芽腫23例中曾誤診16例(69.6%)的臨床資料，分析其誤診原因，并總結(jié)防范誤診措施，以提高臨床醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)，減少或避免此類誤診發(fā)生。

1 臨床資料

1.1一般資料 本組16例，男8例，女8例；年齡1～60(24.8±22.3)歲，其中1～12歲8例。單發(fā)病灶15例，分別發(fā)生于股骨3例，尺骨、腓骨和腰椎各2例，頸椎、胸椎、肱骨、橈骨、鎖骨及髂骨各1例；多發(fā)病灶1例，同時(shí)發(fā)生于橈骨和頸椎。發(fā)病至確診時(shí)間1～3個(gè)月，平均1.7個(gè)月。

1.2臨床表現(xiàn) 本組首發(fā)癥狀：不同程度疼痛11例，病理性骨折2例，無(wú)痛性腫塊1例；行X線檢查偶然發(fā)現(xiàn)2例。11例疼痛癥狀較輕，以間斷性酸痛不適為主，不伴有寒戰(zhàn)及發(fā)熱等全身癥狀。本組體格檢查局部紅、腫、熱、痛等炎性癥狀不明顯，皮溫不高。1例鎖骨病變表現(xiàn)為局部增大，可觸及明顯軟組織腫塊。5例四肢長(zhǎng)骨病變(尺骨2例、橈骨2例、腓骨1例)表現(xiàn)為局部稍腫脹，余病例外觀均無(wú)異常。

1.3醫(yī)技檢查結(jié)果

1.3.1實(shí)驗(yàn)室檢查：本組4例兒童堿性磷酸酶偏高，分別為178、196、274和319 U/L，余堿性磷酸酶均正常。其他實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢查無(wú)明顯異常。

1.3.2影像學(xué)檢查：本組X線檢查主要表現(xiàn)為溶骨性骨破壞，7例MRI檢查周圍水腫區(qū)及骨膜反應(yīng)明顯。5例發(fā)生于脊柱的病灶(頸椎和腰椎各2例、胸椎1例)CT檢查均呈現(xiàn)椎體密度不均勻點(diǎn)狀破壞，周圍無(wú)硬化帶，1例腰4椎體病灶MRI檢查示周圍有梭形軟組織腫塊。11例發(fā)生于長(zhǎng)骨的病灶CT及MRI檢查表現(xiàn)特異性差，3例股骨及1例肱骨病灶CT檢查單純表現(xiàn)為溶骨性破壞，其余病例CT檢查示伴骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊明顯。1例髂骨病變CT檢查僅表現(xiàn)為斑片狀溶骨性破壞，無(wú)骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊。

1.4誤診及確診情況 本組外院誤診11例，我院誤診5例。誤診為原發(fā)性惡性骨腫瘤9例，骨轉(zhuǎn)移瘤4例，骨髓炎2例，結(jié)核1例。誤診時(shí)間1～3(2.1±0.8)周。16例均經(jīng)骨穿刺活組織病理檢查或術(shù)后病理檢查證實(shí)為骨嗜酸性肉芽腫，典型病理表現(xiàn)為慢性肉芽腫性炎，見(jiàn)大量嗜酸粒細(xì)胞。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果提示S-100及CD1α均(+)。

1.5治療及預(yù)后 本組4例兒童(尺骨、腓骨及髂骨病灶各1例，橈骨和頸椎多發(fā)病灶1例)經(jīng)骨活組織病理檢查確診后，予以患肢支具保護(hù)，行觀察、定期隨訪；8例長(zhǎng)骨占位(股骨3例，肱骨、尺骨、腓骨、橈骨及鎖骨各1例)行病灶刮除植骨術(shù)，必要時(shí)輔以內(nèi)固定增強(qiáng)穩(wěn)定；3例脊柱占位(頸3、胸12及腰4各1例)采用椎體次全切聯(lián)合鈦網(wǎng)植骨內(nèi)固定術(shù)；1例腰1椎體占位采用病灶刮除后骨水泥填充術(shù)。16例出院后1年內(nèi)每2或3個(gè)月來(lái)門診復(fù)診，出院后1年后每3～6月來(lái)門診復(fù)診。行觀察、定期隨訪4例出院后6～12個(gè)月局部骨破壞消失，出現(xiàn)骨愈合并發(fā)生骨重塑；行手術(shù)治療12例隨訪期間均無(wú)復(fù)發(fā)及惡變，預(yù)后良好。

2 典型病例

男，7歲。因右前臂近端疼痛1月余就診于當(dāng)?shù)鼗鶎俞t(yī)院。行X線檢查后以橈骨惡性腫瘤轉(zhuǎn)入我院?；純?個(gè)多月前無(wú)明顯外傷等誘因出現(xiàn)右前臂近端鈍痛，可忍，無(wú)夜間疼痛加重。查體：一般情況可。右前臂稍腫脹，局部觸痛陽(yáng)性，皮膚無(wú)紅腫及發(fā)熱等炎癥表現(xiàn)，右前臂旋轉(zhuǎn)功能受限，旋前及旋后范圍各30°。右肘關(guān)節(jié)活動(dòng)度正常，右上肢各伸肌腱及屈肌腱肌力5級(jí)。入院后完善相關(guān)檢查，X線檢查示右橈骨近端溶骨性骨破壞，骨膜反應(yīng)明顯，惡性骨腫瘤可能，見(jiàn)圖1a。CT檢查示橈骨干骺端蟲蝕樣骨皮質(zhì)破壞，局部骨皮質(zhì)缺如，周圍無(wú)硬化骨，見(jiàn)圖1b。MRI檢查示局部骨破壞區(qū)髓腔內(nèi)明顯軟組織腫塊，并延伸至骨壁外，見(jiàn)圖1c；病灶周圍水腫帶明顯，范圍較廣，并沿骨干向遠(yuǎn)近端延伸，見(jiàn)圖1d。予以骨穿刺活組織病理檢查，病理檢查結(jié)果提示肉芽腫性炎，見(jiàn)大量多核巨細(xì)胞及嗜酸粒細(xì)胞。免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果顯示CD1α(+)，S-100(+)，CD68(+)，CD3灶性(+)，Ki67 10%(+)，CD30(-)，CD21(-)，CD20(-)，CD79α(-)，CK(-)。臨床診斷：骨嗜酸性肉芽腫。后行病灶刮除植骨術(shù)，植骨材料為人工陶瓷骨粒，術(shù)后3 d X線檢查示病灶刮除后植骨填塞充分，患肢石膏外固定，見(jiàn)圖1e。術(shù)后4個(gè)月復(fù)查X線示橈骨骨缺損處骨性愈合，局部髓腔閉塞，見(jiàn)圖1f。術(shù)后9個(gè)月復(fù)查X線示骨重塑良好，髓腔疏通，周圍骨膜反應(yīng)消失，見(jiàn)圖1g，?？撇轶w前臂旋轉(zhuǎn)功能恢復(fù)正常。

3 討論

3.1臨床特點(diǎn) LCH是一類以Langerhans細(xì)胞病理性過(guò)度增生為特點(diǎn)的罕見(jiàn)疾病，根據(jù)臨床表現(xiàn)不同可分為3型：骨嗜酸性肉芽腫、多系統(tǒng)病變Hand-Schüller-Christian病和Abt-Letterer-Siwe病[3]。骨嗜酸性肉芽腫占LCH的絕大多數(shù)，好發(fā)于兒童及青少年，幾乎可累及全身所有骨骼，其中顱骨、下頜骨、脊柱骨及四肢長(zhǎng)骨最為多見(jiàn)。有研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)骨嗜酸性肉芽腫多發(fā)生于15歲以下患兒，而椎體等部位嗜酸性肉芽腫則多發(fā)生于年長(zhǎng)者[4]。本組也符合這一特點(diǎn)。在臨床特征上，骨嗜酸性肉芽腫具有一定自愈傾向，為良性腫瘤樣病變，局部疼痛或無(wú)痛性腫塊是其最常見(jiàn)早期表現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)室檢查一般無(wú)特異性指標(biāo)。有報(bào)道稱少數(shù)骨嗜酸性肉芽腫患者白細(xì)胞介素-1及白細(xì)胞介素-17升高[5-6]，但其對(duì)臨床診斷幫助不大。骨嗜酸性肉芽腫影像學(xué)表現(xiàn)較為多樣，以溶骨性侵蝕性破壞為主，常伴周圍軟組織腫塊或肌肉水腫帶，骨膜反應(yīng)明顯。骨嗜酸性肉芽腫在MRI軸位上，不完整的骨壁周圍包繞著一圈較厚的骨膜反應(yīng)及軟組織水腫區(qū)，呈現(xiàn)典型的“套袖”征[7]，但少部分病例僅表現(xiàn)為溶骨性破壞，無(wú)明顯骨膜反應(yīng)。Langerhans細(xì)胞增殖及散在的大量炎性細(xì)胞如嗜酸粒細(xì)胞及淋巴細(xì)胞等浸潤(rùn)是其主要病理學(xué)特征。國(guó)內(nèi)肖永新[8]根據(jù)病理發(fā)展的不同階段，將骨嗜酸性肉芽腫分為Ⅰ期急性炎癥浸潤(rùn)期、Ⅱ期肉芽腫期及Ⅲ期組織修復(fù)期，每期的影像學(xué)及病理學(xué)表現(xiàn)均不同，故在診斷上具有一定難度。

3.2診斷及鑒別診斷 骨嗜酸性肉芽腫影像學(xué)表現(xiàn)與臨床癥狀往往并不相符，前者看起來(lái)破壞較為嚴(yán)重，但疼痛等臨床癥狀可能較輕微，故其主要診斷依據(jù)為病理學(xué)資料。Angelini等[1]主張所有溶骨性骨破壞都應(yīng)獲取組織樣本進(jìn)行病理學(xué)分析，以避免誤診。典型的骨嗜酸性肉芽腫根據(jù)HE染色即可診斷，但不典型者需要免疫組織化學(xué)進(jìn)一步確診，其重要的免疫組織化學(xué)陽(yáng)性指標(biāo)有CD1α、S-100及CD68，其中CD1α的特異度和敏感度最高[9]。本組均經(jīng)HE染色及免疫組織化學(xué)檢查結(jié)果證實(shí)診斷。

骨嗜酸性肉芽腫臨床上主要需與以下疾病相鑒別：①原發(fā)性惡性骨腫瘤：如Ewing肉瘤等，在影像學(xué)上兩者均可表現(xiàn)為骨破壞顯著，骨膜反應(yīng)明顯，并周圍伴有軟組織腫塊及水腫反應(yīng)區(qū)，但Ewing肉瘤進(jìn)展迅速，軟組織腫塊更大，部分病例會(huì)出現(xiàn)反應(yīng)性成骨，甚至以硬化性為主要表現(xiàn)，這點(diǎn)與骨嗜酸性肉芽腫不符[10]。另外，在臨床癥狀上，Ewing肉瘤局部皮溫高，少數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)全身發(fā)熱等癥狀[11]，并且患肢疼痛腫脹明顯。②骨轉(zhuǎn)移瘤：對(duì)于中老年患者來(lái)說(shuō)，診斷骨嗜酸性肉芽腫前需排除骨轉(zhuǎn)移瘤。骨轉(zhuǎn)移瘤也會(huì)出現(xiàn)溶骨性破壞，脊柱累及者也會(huì)發(fā)生椎體塌陷等癥狀，但其往往能找到原發(fā)病灶，且以多發(fā)性骨轉(zhuǎn)移瘤為主。即便如此，二者單純?cè)谟跋駥W(xué)上相鑒別仍非常困難[12]。③化膿性骨髓炎及結(jié)核等慢性炎癥：由于在影像學(xué)及病理學(xué)上化膿性骨髓炎及結(jié)核等慢性炎癥同骨嗜酸性肉芽腫具有一定相似性，水腫反應(yīng)區(qū)均較明顯，臨床容易混淆。但化膿性骨髓炎患者常伴有局部皮膚色素沉著、竇道滲出或竇道口肉芽組織增生等癥狀；X線檢查見(jiàn)骨髓腔不規(guī)則，局部增生硬化，有大小不等死骨。骨結(jié)核患者實(shí)驗(yàn)室檢查往往有明顯異常，如紅細(xì)胞沉降率及C反應(yīng)蛋白升高，結(jié)核菌素試驗(yàn)或結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)陽(yáng)性等[13]。因此，臨床應(yīng)結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)及相關(guān)檢查結(jié)果等綜合全面對(duì)骨嗜酸性肉芽腫進(jìn)行診斷。

3.3治療方法 目前臨床常采用多種方法來(lái)治療骨嗜酸性肉芽腫，如單純動(dòng)態(tài)觀察及患肢固定、病灶糖皮質(zhì)激素注射、射頻消融、放射治療、化學(xué)治療、病灶刮除植骨術(shù)等[14-18]。一般認(rèn)為，由于骨嗜酸性肉芽腫具有一定自限性，無(wú)癥狀孤立病灶可以采用保守治療，必要時(shí)輔以支具固定[19]；而病灶破壞較廣，病理性骨折風(fēng)險(xiǎn)較高時(shí)，采用病灶刮除植骨術(shù)較為恰當(dāng)；對(duì)于成年人脊柱病灶，小劑量放射治療有利于控制疾病進(jìn)展及促進(jìn)病灶愈合。國(guó)內(nèi)外對(duì)骨嗜酸性肉芽腫是否采用化學(xué)治療尚存在一定爭(zhēng)議[20-21]，少數(shù)支持者認(rèn)為在多發(fā)病灶或難以徹底刮除的中軸骨患者中采用化學(xué)治療能獲得較為理想的局部控制率，且所采用的化學(xué)治療劑量明顯低于常規(guī)化學(xué)治療劑量，不良反應(yīng)較輕，安全性較高，但不建議將其用于兒童孤立性病灶[22]。

3.4誤診原因分析 分析本組誤診原因如下：①骨嗜酸性肉芽腫在臨床上較為少見(jiàn)，部分臨床醫(yī)師對(duì)其缺乏診治經(jīng)驗(yàn)。本組外院誤診11例由基層醫(yī)院轉(zhuǎn)入，基層醫(yī)院由于缺乏專業(yè)的骨腫瘤醫(yī)師，接診醫(yī)師對(duì)該病認(rèn)識(shí)不足，極易誤診。我院誤診5例可能與接診醫(yī)師的慣性思維有關(guān)，其診斷思維局限于骨惡性腫瘤等臨床常見(jiàn)病，從而易造成誤診。②本病在影像學(xué)上表現(xiàn)形式多樣，骨破壞明顯，但缺乏特異性，極易被誤診為其他疾病。本組誤診為原發(fā)性惡性骨腫瘤9例，可能與其CT及MRI檢查骨膜反應(yīng)及軟組織腫塊明顯有關(guān)。誤診為骨髓炎2例，MRI檢查周圍水腫區(qū)對(duì)診斷有明顯干擾。誤診為結(jié)核1例，可能與患者處在嗜酸性肉芽腫病理Ⅱ期或Ⅲ期有關(guān)。另有4例誤診為轉(zhuǎn)移瘤，可能與患者年齡偏大，脊柱又是轉(zhuǎn)移瘤的好發(fā)部位有關(guān)。③骨嗜酸性肉芽腫臨床表現(xiàn)不典型，常無(wú)明顯伴隨癥狀，或臨床癥狀相對(duì)輕微，疼痛程度不劇，甚至無(wú)痛，且病程有時(shí)較長(zhǎng)，與影像學(xué)表現(xiàn)不相符，易被誤診為慢性骨髓炎、結(jié)核等炎癥性疾病。本組11例以不同程度疼痛為首發(fā)癥狀，隱痛為主，延誤了患者就診時(shí)間。2例以病理性骨折初次就診，未骨折前無(wú)明顯疼痛。1例以無(wú)痛性腫塊為由就診。2例行X線檢查偶然發(fā)現(xiàn)。說(shuō)明在臨床癥狀及病程上本組均缺乏特異性，易誤診。

3.5防范誤診措施 ①臨床醫(yī)師應(yīng)加強(qiáng)對(duì)骨嗜酸性肉芽腫認(rèn)識(shí)，提高對(duì)該病診治水平。臨床遇及類似本文患者在未確診情況下切忌盲目治療，以免誤診及誤治，缺乏信心時(shí)可轉(zhuǎn)交上級(jí)醫(yī)院或骨腫瘤?？漆t(yī)師診治。②臨床醫(yī)師在診治患者時(shí)，應(yīng)拓展診斷思維，避免診斷思維局限于常見(jiàn)疾病，并仔細(xì)問(wèn)診及查體，將病史、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)、病理學(xué)檢查資料綜合起來(lái)進(jìn)行全面分析。③規(guī)范化骨穿刺活組織病理檢查對(duì)骨嗜酸性肉芽腫診斷具有重要意義，這也是骨嗜酸性肉芽腫患者獲得正確治療的前提。部分骨嗜酸性肉芽腫患者骨穿刺活組織病理檢查可能取材量較少，難以滿足免疫組織化學(xué)檢查需要，必要時(shí)可考慮切開(kāi)行活組織病理檢查。

綜上所述，骨嗜酸性肉芽腫在臨床上較為少見(jiàn)，臨床與影像學(xué)特征與惡性腫瘤及骨髓炎類似，極易誤診。臨床醫(yī)生應(yīng)提高對(duì)該病認(rèn)識(shí)，遇及類似本文患者時(shí)要發(fā)散診斷思維，綜合全面對(duì)病情進(jìn)行分析，并規(guī)范行活組織病理檢查，以減少或避免誤診誤治。