李風(fēng)成 程君 譚林 高學(xué)武 王金玲 徐靜 李莎莎 姜寧

我國(guó)是原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC) 的高發(fā)國(guó)，由于缺乏早期診斷，確診的病人絕大部分為中晚期，僅有不到20%的病人可行根治性切除[1]。因此研究安全有效的局部治療方法對(duì)廣大病人具有重要意義。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前公認(rèn)的一線局部療法[2]，但由于病人存在血供情況不同、血管畸形、動(dòng)-靜脈瘺等個(gè)體差異，再加之病灶數(shù)目、大小、肝功能分級(jí)、有無(wú)門(mén)靜脈癌栓等情況導(dǎo)致TACE在不同的病人中療效存在很大差異，且TACE術(shù)后腫瘤易生成新生血管或復(fù)發(fā)，因此聯(lián)合治療可能會(huì)達(dá)到更好的效果。阿帕替尼是我國(guó)自主研制的小分子酪氨酸激酶抑制劑，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(CFDA)于2014年批準(zhǔn)其作為二線抗腫瘤藥物[3]，在食管-胃結(jié)合部腺癌、晚期胃腺癌治療失敗病人的治療中，顯示出了較好的抑癌效力，但對(duì)PLC中晚期病人治療的報(bào)道較少。本研究應(yīng)用阿帕替尼與TACE聯(lián)合治療71例PLC中晚期病人，對(duì)療效和安全性進(jìn)行觀察，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性入選我院2017年12月至2018年12月肝癌TNM分期ⅢA和ⅢB期的PLC病人152例，根據(jù)治療方法分為2組，對(duì)照組81例采用TACE治療，男52例，女29例，年齡60～70歲，平均(66.8±6.9)歲；觀察組71例采用TACE聯(lián)合阿帕替尼治療，男46例，女25例，年齡60～71歲，平均(67.3±7.4)歲。2組年齡、病灶直徑(多發(fā)病灶以各病灶最大徑和)、卡氏(KPS)評(píng)分、TACE治療次數(shù)、TNM分期、Child-Pugh分級(jí)、性別構(gòu)成差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組病人一般情況比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有病人符合國(guó)家衛(wèi)計(jì)委頒布的PLC診療規(guī)范(2017年版)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)或經(jīng)病理穿刺確診為PLC，TNM分期ⅢA、ⅢB期的初治病人；(2)KPS評(píng)分>80分，肝功能Child-Pugh分級(jí)A級(jí)、B級(jí)，預(yù)計(jì)生存期>3個(gè)月；(3)無(wú)TACE治療禁忌證，無(wú)治療藥物過(guò)敏史;(4)病人對(duì)本研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并門(mén)靜脈癌栓及其他惡性腫瘤；(2)伴心力衰竭、心律失常、腦出血、心肌梗死等嚴(yán)重心腦血管疾病者；(3)有明顯的腎功能損害者。

1.3 方法

1.3.1 對(duì)照組:行TACE術(shù)，術(shù)前完善相關(guān)檢查，充分做好術(shù)前準(zhǔn)備，2%利多卡因局部麻醉后采用Seldinger法穿刺股動(dòng)脈，造影定位確定腫瘤供血?jiǎng)用}后，超選擇將微導(dǎo)管插入病灶各滋養(yǎng)供血?jiǎng)用}，注入50 mg奧沙利鉑+30 mg表柔比星+5～25 mL碘化油(根據(jù)腫瘤直徑計(jì)算碘化油用量，3～5 cm加入5～10 mL；5～10 cm加入10～25 mL)+造影劑混合乳化劑。最后注入液態(tài)碘化油栓塞，造影顯示血供動(dòng)脈血流停滯或明顯減慢為栓塞終點(diǎn)。術(shù)畢拔管壓迫止血，加壓包扎穿刺點(diǎn)，穿刺側(cè)肢制動(dòng)6 h，術(shù)后3 d大量補(bǔ)液，常規(guī)予抑酸護(hù)胃、止吐、護(hù)肝等對(duì)癥治療，2個(gè)月1次，治療終點(diǎn)為不良反應(yīng)無(wú)法耐受或腫瘤進(jìn)展。

1.3.2 觀察組:TACE治療同對(duì)照組，于術(shù)后第4天開(kāi)始口服阿帕替尼(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20140105)，初始劑量500 mg/d，服用1～2周后根據(jù)不良反應(yīng)和耐受情況調(diào)整劑量，其中16例有明顯不良反應(yīng)病人減量至250 mg/d，1～3周后不良反應(yīng)降級(jí)或消失逐漸增加至原劑量。服藥時(shí)間至下一周期TACE治療前4 d停藥，TACE術(shù)后第4天繼續(xù)服用，治療終點(diǎn)為不良反應(yīng)無(wú)法耐受或腫瘤進(jìn)展。

1.4 觀察指標(biāo) (1)病人均于首次TACE術(shù)后3、6、12個(gè)月行增強(qiáng)CT檢查，根據(jù)結(jié)果評(píng)價(jià)療效；(2)生存期：病人均門(mén)診隨訪，隨訪至2019年5月或終點(diǎn)事件死亡，記錄病人生存期；(3)不良反應(yīng)：記錄2組病人治療期間不良反應(yīng)，包括病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、骨髓抑制、腹瀉、發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐等。

1.5 療效判定 完全緩解(CR)：CT檢查提示靶病灶均無(wú)動(dòng)脈期增強(qiáng)；部分緩解(PR)：CT檢查提示靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)，但病灶直徑總和縮小>30%；疾病穩(wěn)定(SD)：CT檢查提示靶病灶動(dòng)脈期增強(qiáng)，但病灶直徑總和縮小≤30%，或增大≤20%；疾病進(jìn)展(PD)：CT檢查提示靶病灶動(dòng)脈增強(qiáng)期，病灶直徑總和增大>20%，或有新生病灶及病人死亡?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總病例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組ORR比較 觀察組和對(duì)照組TACE術(shù)后3個(gè)月ORR差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。觀察組術(shù)后6、12個(gè)月 ORR均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組病人ORR比較(n,%)

2.2 2組生存期比較 觀察組中位生存時(shí)間為17.09個(gè)月，對(duì)照組中位生存時(shí)間為12.65個(gè)月，2組生存曲線差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=7.126，P=0.006)。見(jiàn)圖1。

圖1 2組病人Kaplan-Meier生存曲線圖

2.3 2組不良反應(yīng)發(fā)生率比較 觀察組病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉發(fā)生率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。2組骨髓抑制、發(fā)熱、疼痛、惡心嘔吐發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組病人不良反應(yīng)發(fā)生率比較(n,%)

3 討論

血管生成是腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移的重要環(huán)節(jié)。PLC的血供約75%為肝動(dòng)脈，另有25%的腫瘤涉及異位血管供血[4]，因此包膜內(nèi)部分門(mén)靜脈供血、腫瘤邊緣及直徑過(guò)大腫瘤病灶在TACE術(shù)后難以完全壞死。殘存的腫瘤細(xì)胞增殖需大量的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，由此可引起局部組織氧缺乏，可導(dǎo)致腫瘤生成新的血管，以克服缺氧和氧化應(yīng)激引起的依賴性氧能源產(chǎn)生不足的問(wèn)題。血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)和乏氧誘導(dǎo)因子-1(hypoxia inducible factor-1 alpha，HIF-1α)是調(diào)控生成新生血管的關(guān)鍵因子[5]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，VEGF在低糖及缺氧缺血環(huán)境中分泌均會(huì)增加，且VEGF可增加血管的通透性，利于腫瘤轉(zhuǎn)移[6]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，TACE術(shù)后殘留腫瘤組織,血清VEGF和HIF-1α水平均會(huì)升高[7-8]，說(shuō)明TACE術(shù)后會(huì)加重腫瘤內(nèi)部缺氧，促進(jìn)新生血管生成，對(duì)腫瘤增殖有促進(jìn)作用。另外TACE術(shù)后側(cè)支循環(huán)代償性形成也可能增加殘留腫瘤的增殖、復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，使治療變得困難，并影響病人預(yù)后。

針對(duì)TACE術(shù)后血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)表達(dá)的增加及PLC的血管生成機(jī)制，理論上講采用血管生成抑制劑與TACE聯(lián)合具有協(xié)同作用，可提高療效。阿帕替尼可競(jìng)爭(zhēng)性高度抑制VEGFR-2的ATP結(jié)合位點(diǎn)，主要作用靶點(diǎn)為VEGFR-2/KDR，可阻止其與VEGF結(jié)合，抑制新生血管生成。體外和體內(nèi)試驗(yàn)均顯示了阿帕替尼有出色的抑癌作用。本研究結(jié)果顯示，觀察組TACE術(shù)后3個(gè)月ORR為61.97%，略高于對(duì)照組的56.79%，雖然差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其療效在中長(zhǎng)期逐漸顯現(xiàn)；觀察組術(shù)后6、12個(gè)月ORR分別為59.15%、39.44%，均高于對(duì)照組的48.15%、11.11%，且觀察組中位生存時(shí)間明顯長(zhǎng)于對(duì)照組。說(shuō)明阿帕替尼與TACE聯(lián)合可產(chǎn)生協(xié)同作用，從而更好地發(fā)揮抗腫瘤作用，增加抗腫瘤的療效，可為中晚期PLC病人提供更多選擇。

化療藥物均具有細(xì)胞毒性作用，本研究TACE采用第三代鉑類奧沙利鉑+表柔比星方案。奧沙利鉑較之前二代鉑類化療藥物的作用機(jī)制相同，但其與大多數(shù)化療藥物具有協(xié)同作用，適合聯(lián)合應(yīng)用，且不良反應(yīng)更小[9]。奧沙利鉑+表柔比星方案的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、發(fā)熱、惡心嘔吐，但病人均可耐受。聯(lián)合阿帕替尼治療后，觀察組不良反應(yīng)明顯增加，其中病理性血壓升高、手足綜合征、蛋白尿、腹瀉發(fā)生率分別為60.56%、49.30%、33.80%、25.35%，均顯著高于對(duì)照組，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道基本相符[10]。出現(xiàn)上述不良反應(yīng)的原因可能是阿帕替尼為高選擇性VEGFR抑制劑，在抗血管生成的同時(shí)會(huì)抑制自身血管的擴(kuò)張效應(yīng)，使血管退化致外周血管阻力增加，從而引起病理性血壓升高。同時(shí)阿帕替尼在抑制VEGF的同時(shí)會(huì)損傷腎小球上皮和內(nèi)皮細(xì)胞，產(chǎn)生蛋白尿。

綜上所述，阿帕替尼聯(lián)合TACE治療中晚期PLC可提高療效，延長(zhǎng)病人生存期，雖然一些不良反應(yīng)發(fā)生率增加，但病人獲益更大。而且相關(guān)不良反應(yīng)可能提示病人VEGFR對(duì)阿帕替尼靶向治療的敏感程度，因此鼓勵(lì)病人堅(jiān)持治療以獲得更好的療效。