吳粉毅 李維辛 陳菲 劉婷 張蕊

衰弱是一種炎性過程，受遺傳傾向的影響，并與肌少癥、炎癥、免疫衰老、代謝失調(diào)、激素缺乏等多種生理病理過程相關(guān)[1]。衰弱可導(dǎo)致老年人殘疾、跌倒、住院率和死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加[2-3]。目前我們對(duì)于衰弱的評(píng)估多采用Fried衰弱表型和衰弱指數(shù)(frailty index,FI)等量表進(jìn)行評(píng)估,這些量表多以病人的臨床表現(xiàn)及主觀感受為主，客觀性不足，且在臨床的應(yīng)用中費(fèi)時(shí)費(fèi)力。生物標(biāo)記物是客觀測(cè)量的，易于在臨床實(shí)踐中應(yīng)用。因此，探索衰弱的生物標(biāo)記物有助于臨床更加準(zhǔn)確、便捷地識(shí)別衰弱。

1 參與慢性炎癥、免疫衰老過程的生物標(biāo)記物與衰弱

研究發(fā)現(xiàn)，慢性炎癥和免疫衰老均加速了衰弱的發(fā)展[3]。在已知的促炎標(biāo)記物中,IL-1、IL-6、CRP、TNF可作為衰弱的標(biāo)記物，但是CRP水平也會(huì)隨著年齡、BMI、生活方式以及傳染病和癌癥而增加[4]。較高濃度的IL-6雖然可以獨(dú)立預(yù)測(cè)衰弱，但對(duì)衰弱前期的預(yù)測(cè)還需進(jìn)一步研究[5]。由此可見，既往傳統(tǒng)的促炎標(biāo)記物并不能很好地反映衰弱。

Valdiglesia等[6]研究了老年人群中的免疫學(xué)參數(shù)對(duì)衰弱的作用，發(fā)現(xiàn)新蝶呤、色氨酸、亞硝酸鹽與衰弱有明顯相關(guān)性，然而，只有亞硝酸鹽在多元回歸分析后證實(shí)了其預(yù)測(cè)因子的作用。Mohamad等[7]的研究發(fā)現(xiàn),衰弱前期和衰弱的風(fēng)險(xiǎn)隨著INF-γ或新蝶呤水平的增加而增加?？梢妬喯跛猁}、INF-γ可以預(yù)測(cè)衰弱，而新蝶呤在衰弱中的作用尚需進(jìn)一步研究。

2 激素與衰弱

肌肉質(zhì)量和功能的下降被認(rèn)為是衰弱發(fā)展的核心，目前有很多研究認(rèn)為對(duì)骨骼和肌肉系統(tǒng)有影響的激素可以作為衰弱的生物標(biāo)記物。這些激素包括性激素和其他調(diào)節(jié)肌肉和骨骼系統(tǒng)的激素。

2.1 性激素 目前發(fā)現(xiàn)可能影響衰弱的性激素主要有游離睪酮(free testosterone,FT)、脫氫表雄酮(dehydroepiandrosterone,DHEA)、雌二醇。睪酮是主要的男性性激素，在血漿中以游離狀態(tài)和結(jié)合狀態(tài)兩種形式存在，其中大多數(shù)與性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合，僅有1%～3%呈游離狀態(tài)，稱為FT。DHEA是雄激素和雌激素的前體物質(zhì)。DHEA能夠調(diào)節(jié)骨代謝、影響衰弱病人的體力、改善認(rèn)知功能，且DHEA水平降低與衰弱發(fā)生相關(guān)[8]。Hyde等[3]的研究發(fā)現(xiàn)，與FT相比，總睪酮(total testosterone,TT)與衰弱之間的關(guān)系較弱。一項(xiàng)來自八個(gè)歐洲中心的研究，在調(diào)整基線衰弱、年齡和吸煙后，隨著TT、FT的升高，F(xiàn)I降低，在進(jìn)一步調(diào)整BMI后，只有FT與FI變化相關(guān)[9]。總而言之，這些研究支持衰弱與FT之間的關(guān)系，而TT對(duì)衰弱的影響證據(jù)較少。針對(duì)老年男性的研究并未發(fā)現(xiàn)雌激素與衰弱之間存在相關(guān)性[10]，而Carcaillon等[11]認(rèn)為內(nèi)源性雌二醇的升高與絕經(jīng)后女性的衰弱有關(guān)。因此需要進(jìn)一步研究以增強(qiáng)這些發(fā)現(xiàn)的一致性和可重復(fù)性。

2.2 其他激素 維生素D、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、胰島素樣生長因子-1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)與肌肉、骨骼系統(tǒng)密切相關(guān)，可能影響衰弱。低水平維生素D是衰弱的危險(xiǎn)因素[12]。高PTH水平與跌倒風(fēng)險(xiǎn)的增加獨(dú)立相關(guān)，并且增加衰弱的風(fēng)險(xiǎn)[13]，但其在衰弱發(fā)生中所發(fā)揮的作用仍需進(jìn)一步研究。在握力減低和體能下降的人群中，IGF-1水平較低[14]，Doi等[15]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn),較低的血清IGF-1水平與衰弱相關(guān)。

3 參與物質(zhì)代謝的因子與衰弱

衰弱與人體多個(gè)器官、系統(tǒng)的功能下降息息相關(guān)，代謝的中間產(chǎn)物、影響代謝的因子通過對(duì)多個(gè)器官和系統(tǒng)的調(diào)節(jié)，可能在衰弱過程中發(fā)揮作用。這些因子包括Hcy、HbA1c、甲狀腺激素等。

3.1 Hcy Hcy是一種B族維生素代謝物。高Hcy血癥可對(duì)骨骼肌功能產(chǎn)生影響[16]，并且能夠影響骨代謝[17]，具體表現(xiàn)為提高骨轉(zhuǎn)換，降低骨密度以及增加骨折風(fēng)險(xiǎn)[18]，因此認(rèn)為Hcy與衰弱相關(guān)，但關(guān)于兩者之間關(guān)系的具體研究目前仍比較缺乏。

3.2 HbA1c 越來越多的證據(jù)表明，T2DM與衰弱風(fēng)險(xiǎn)的增加相關(guān)[19]。有研究顯示，在DM病人中，葡萄糖水平低于160 mg/dL (8.8 mmol/L)或高于180 mg/dL (10 mmol/L)均與衰弱風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)[20]。高血糖會(huì)導(dǎo)致微血管并發(fā)癥，進(jìn)一步增加與衰弱相關(guān)的多個(gè)器官(如心、腦、腎等)的受損。在該機(jī)制中，葡萄糖介導(dǎo)的細(xì)胞氧化應(yīng)激和慢性炎癥可能參與了衰弱發(fā)展的過程[21]。高血糖還會(huì)導(dǎo)致骨骼肌線粒體功能障礙[22]，使肌肉力量下降，促進(jìn)衰弱發(fā)展。HbA1c可有效地反映人體近8～12周內(nèi)血糖的平均水平，且已有研究發(fā)現(xiàn)HbA1c與衰弱相關(guān)[23]。

3.3 甲狀腺激素 甲狀腺激素是新陳代謝的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，有研究認(rèn)為高水平游離甲狀腺素(FT4)[24]、低水平游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)[25]以及FT3/FT4的比值降低[26]均可以預(yù)測(cè)老年病人的衰弱，而促甲狀腺激素(TSH)與老年衰弱沒有相關(guān)性[24]。

4 營養(yǎng)相關(guān)的生化指標(biāo)與衰弱

已有許多研究表明營養(yǎng)與衰弱之間有相關(guān)性。反映營養(yǎng)狀況的生化指標(biāo)有血清轉(zhuǎn)鐵蛋白(TFN)、前白蛋白(PA)、總蛋白(TP)、白蛋白(ALB)、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)和Hb等。最近的一項(xiàng)橫斷面研究也證實(shí)了衰弱狀態(tài)與TFN、PA、TP、ALB、RBP和Hb水平呈正相關(guān)[27]。

5 與血栓形成相關(guān)的物質(zhì)與衰弱

過去的研究認(rèn)為,靜脈血栓形成與衰弱有相關(guān)性[28]，而D-二聚體、組織纖維溶酶原激活物(t-PA)、纖維蛋白原以及凝血因子Ⅷ[29]與靜脈血栓形成相關(guān)。D-二聚體、t-PA以及凝血因子Ⅷ水平可隨年齡增長而增加[30]。一項(xiàng)研究表明,較高的D-二聚體和t-PA水平會(huì)增加衰弱的風(fēng)險(xiǎn)，而凝血因子Ⅷ、纖維蛋白原與衰弱之間無相關(guān)性[31]。

6 評(píng)估腎功能的指標(biāo)與衰弱

慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)是一種加速代謝衰老的狀態(tài)，由晚期糖基化終產(chǎn)物、氧化應(yīng)激、慢性炎癥、胰島素抵抗、血管鈣化和骨質(zhì)疏松的累積造成?；加蠧KD的個(gè)體經(jīng)常出現(xiàn)與衰弱綜合征一致的癥狀和體征。腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate,GFR)可以反映腎功能情況。Dalrymple等[32]使用胱抑素C(cystatin C,Cys C)來估計(jì)GFR(estimated glomerular filtration rate,eGFR)，發(fā)現(xiàn)較低水平eGFR與較高的衰弱事件風(fēng)險(xiǎn)之間獨(dú)立相關(guān)。在評(píng)估腎功能的其他指標(biāo)中，低尿肌酐排泄量[33]、較高水平的血清β2微球蛋白[34]和Cys C[35]與衰弱狀態(tài)密切相關(guān)。

7 循環(huán)骨祖(circulating osteoprogenitor,COP)細(xì)胞與衰弱

衰弱是一種間充質(zhì)疾病，主要影響間充質(zhì)來源的組織(即肌肉、骨骼、軟骨等)[36]?；谶@個(gè)前提，Gunawardene等[37]提出將間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)作為衰弱的生物標(biāo)記物進(jìn)行研究。通過骨髓抽吸可獲得MSCs，這是一項(xiàng)侵入性檢查，可能會(huì)增加衰弱的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，因此他們建議采用COP細(xì)胞作為骨髓內(nèi)MSCs群體的替代標(biāo)記。COP細(xì)胞能表達(dá)多種成骨細(xì)胞標(biāo)記物并且能夠在體內(nèi)形成骨結(jié)節(jié)[38]。COP細(xì)胞存在于血液的外周血單核細(xì)胞部分中，約占該群體的0.42%,其正常參考范圍為0.1%～3.8%，但是COP細(xì)胞的百分比明顯隨著年齡增長而降低。Gunawardene等[37]認(rèn)為,低水平的COP細(xì)胞與衰弱之間存在密切關(guān)聯(lián)。

8 核纖層蛋白A(Lamin A)與衰弱

Lamin A是MSCs分化和功能的基本調(diào)節(jié)因子，可能在衰弱的發(fā)病機(jī)制中起作用[39]。Al Saedi等[40]通過流式細(xì)胞術(shù)定量66例受試者的上皮細(xì)胞和COP細(xì)胞中的Lamin A表達(dá)，使用線性回歸模型估計(jì)了口腔和COP細(xì)胞中的Lamin A表達(dá)與衰弱之間的關(guān)系，結(jié)果表明Lamin A在口腔細(xì)胞中的表達(dá)與衰弱無關(guān)，而COP細(xì)胞中的低Lamin A表達(dá)與衰弱相關(guān)。

9 其他

近年來對(duì)衰弱的研究開始聚焦于細(xì)胞水平，認(rèn)為衰弱狀態(tài)與細(xì)胞修復(fù)能力的缺陷和隨后的DNA損傷積累有關(guān)[41]。目前已發(fā)現(xiàn)幾種氧化應(yīng)激(包括抗氧化系統(tǒng)的改變)的生物標(biāo)記物、脂質(zhì)過氧化和DNA氧化損傷水平的增加以及DNA甲基化和一些特定的遺傳多態(tài)性與老年人的衰弱有關(guān)[42]?；蚪M不穩(wěn)定性[43]、端粒長度[44]和外周血淋巴細(xì)胞中微核的頻率[45]似乎與衰弱無關(guān)。

10 小結(jié)

隨著我國老齡化的進(jìn)展，老年人問題受到越來越多的關(guān)注。衰弱是老年人常見的綜合征，他與炎癥、免疫衰老、激素水平、代謝改變、營養(yǎng)不良、血栓形成等多種因素密切相關(guān)。目前多采用量表形式評(píng)估，操作不便。對(duì)老年衰弱相關(guān)的生物標(biāo)記物的研究，可以幫助我們盡早識(shí)別衰弱，從而有針對(duì)性地進(jìn)行早期干預(yù)，預(yù)防其進(jìn)一步發(fā)展。