郭 瑛，郝玉芝，張育榮

(北京市朝陽區(qū)三環(huán)腫瘤醫(yī)院檢驗(yàn)科，北京 100122)

近年來靜脈血栓已成為惡性腫瘤患者的第二死亡原因[1-2]。腫瘤在發(fā)生、發(fā)展和治療的整個(gè)過程中，都存在促發(fā)靜脈血栓的高危因素。有資料表明，在深靜脈血栓新發(fā)病例中，約有20%為活動(dòng)性腫瘤患者，比非腫瘤患者發(fā)病率高6倍[3]。另有研究顯示，惡性腫瘤是靜脈血栓栓塞癥的高危因素，在惡性腫瘤患者中靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生率較普通人群增加了4～7倍[4]。因此，如何早期發(fā)現(xiàn)和預(yù)防血栓，對于腫瘤的治療和降低病死率具有重要意義。目前，臨床實(shí)驗(yàn)室提供的與血栓相關(guān)的實(shí)驗(yàn)指標(biāo)有限，常見的指標(biāo)主要有凝血因子、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)及D-二聚體(D-D)的檢測，但由于腫瘤患者FDP和D-D水平高于健康人群，因此，這些指標(biāo)的陽性預(yù)測值有限[5]。血栓彈力圖(TEG)是體外檢測血液凝固性，監(jiān)測血栓的一種新方法，通過采集靜脈全血，模擬體內(nèi)凝血和纖溶全過程來監(jiān)測血塊形成的黏彈性，提供凝塊物理性質(zhì)的定量結(jié)果[6]，近年來被廣泛應(yīng)用于手術(shù)和輸血治療領(lǐng)域[7-9]，但在腫瘤人群中對靜脈血栓栓塞癥的監(jiān)測情況少見報(bào)道。本研究分析了1 514例腫瘤患者TEG檢測情況，結(jié)合血小板計(jì)數(shù)(PLT)和凝血功能指標(biāo)，分析了腫瘤患者TEG檢測的一般狀況及對靜脈血栓栓塞癥發(fā)生的診斷效能，為腫瘤治療過程中預(yù)防和早期發(fā)現(xiàn)血栓提供了實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019年2月至2019年7月本院進(jìn)行TEG檢查、凝血因子和血常規(guī)檢測的1 514例腫瘤患者納入病例組，其中男824例，女690例；年齡16～77歲，中位數(shù)年齡為58歲；其中肺癌 635例，年齡39～77歲，結(jié)直腸癌349例，年齡35～72歲，乳腺癌272例，年齡28～68歲，淋巴瘤181例，年齡19～70歲，食管癌60例，年齡45～68歲，其他腫瘤17例，年齡50～76歲，所有患者均在入院前經(jīng)臨床、CT及病理組織學(xué)確診。納入的病例中排除抗凝藥物使用者和腫瘤以外的其他嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病患者。病例組患者經(jīng)周圍血管超聲檢查確定有血栓患者637例(血栓組)，無血栓患者877例(無血栓組)；選擇體檢人群中263例無腫瘤和血栓者納入對照組，其中男143例，女120例；年齡21～68歲，中位數(shù)年齡為53歲。

1.2儀器與試劑 TEG檢測采用北京樂普醫(yī)療科技有限公司的西芬斯CFmsLEPU-8800型彈力圖檢測儀和配套試劑，檢測項(xiàng)目主要包括凝血反應(yīng)時(shí)間(R)、血凝塊形成時(shí)間(K)、血凝塊形成速度(α角)、血塊最大強(qiáng)度(MA)、凝血綜合指數(shù)(CI)。凝血功能檢測采用Sysmex cs-5100全自動(dòng)分析儀及配套試劑,檢測項(xiàng)目主要有血漿凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血酶時(shí)間(APTT)、凝血酶時(shí)間(TT)；纖維蛋白原(FIB)及D-D。PLT檢測使用Sysmex XT-2000全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀。血栓的確診方法為周圍血管超聲檢查。

1.3方法 所用儀器日常校準(zhǔn)和質(zhì)控，確保儀器工作狀態(tài)良好，結(jié)果準(zhǔn)確。囑所有研究對象采血前清淡飲食，清晨空腹采血，TEG和凝血因子檢測采用枸櫞酸鈉采血管采靜脈血2 mL；血小板檢測采用乙二胺四乙酸二鉀(EDTA-K2)抗凝管采靜脈血2 mL。標(biāo)本采集后1 h內(nèi)檢測。用于連續(xù)監(jiān)測指標(biāo)檢測的患者標(biāo)本在不同療程中采用同樣的方法進(jìn)行相同項(xiàng)目檢測。

2 結(jié) 果

2.1腫瘤患者TEG、凝血因子及PLT檢測結(jié)果比較 腫瘤患者TEG 5項(xiàng)主要指標(biāo)總異常率為59.89%，其中提示高凝狀態(tài)占37.76%，低凝狀態(tài)占22.13%。PLT高于300.0×109/L的比例為18.30%，平均為(369.30±16.30)×109/L，PLT低于100.0×109/L的比例為7.33%，平均為(75.30±13.25)×109/L；D-D高于1.5 μg/mL的比例為36.36%，平均為(5.92±3.21)μg/mL；FIB高于4.0 g/L的比例為14.30%，平均為(4.36±0.66)g/L，低于2.0 g/L的比例為7.00%，平均為(1.68±0.31)g/L；在腫瘤患者中，PT、APTT、TT所反映出的凝血因子異常比例總和為7.18%，其中高于上限提示凝血時(shí)間延長的占3.76%，低于下限表明凝血時(shí)間縮短的占3.42%。反映血液高凝狀態(tài)的指標(biāo)中，異常率由大到小依次為D-D、PLT、α角、MA、K、R、CI，分別為36.36%、25.63%、15.51%、12.16%、11.20%、10.88%和9.72%。見表1。

2.2血栓組、無血栓組、對照組各項(xiàng)指標(biāo)情況 血栓組R、K明顯低于無血栓組和對照組，MA、α角、CI、D-D、PLT高于無血栓組和對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。而無血栓組和血栓組D-D、PLT高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其他指標(biāo)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

2.3各項(xiàng)指標(biāo)的相關(guān)性 Pearson相關(guān)分析表明，血栓發(fā)生的要素中，MA與PLT、D-D、α角呈強(qiáng)相關(guān)(r=0.884、0.689、0.617，P<0.05)；R與K呈低度相關(guān)(r=0.415，P<0.05)。凝血因子PT、APTT、TT、FIB與血栓的發(fā)生僅呈低相關(guān)(r=0.314、0.393、0.192、0.393)；R、K與血栓發(fā)生呈低度相關(guān)(r=-0.219，-0.341)。

2.4各項(xiàng)指標(biāo)對于血栓的診斷效能評估 選擇與血栓發(fā)生相關(guān)的指標(biāo)繪制ROC曲線來評價(jià)各項(xiàng)指標(biāo)對于血栓的診斷效能，結(jié)果顯示，TEG各項(xiàng)指標(biāo)在血栓的發(fā)生評估分析中，具有更大的效能，見表3，尤其MA、K值和α角的曲線下面積(AUC)明顯高于其他指標(biāo)，分別為0.871、0.883和0.781。把各項(xiàng)指標(biāo)做了組合之后，發(fā)現(xiàn)AUC最大的是D-D與MA聯(lián)合檢測，其次是PLT與MA聯(lián)合檢測。D-D與MA聯(lián)合檢測AUC達(dá)到0.911，靈敏度為0.939，特異度為0.805。PLT與MA聯(lián)合檢測AUC為0.859，靈敏度為0.801，特異度為0.805。

表1 腫瘤患者TEG、凝血常規(guī)指標(biāo)及PLT檢測結(jié)果的統(tǒng)計(jì)學(xué)描述

表2 血栓組、無血栓組及對照組各項(xiàng)指標(biāo)比較

組別nFIB(g/L)D-D(μg/mL)PT(s)APTT(s)TT(s)無血栓組8773.81±2.111.61±0.41*#10.91±4.0027.01±3.0117.01±3.41血栓組6374.32±1.103.31±1.61#11.02±3.0126.71±4.5117.92±5.21對照組2633.50±2.010.38±0.1811.09±3.9126.41±3.8118.11±4.15

表3 與血栓發(fā)生具有相關(guān)性的指標(biāo)診斷效能比較

3 討 論

近年來，腫瘤與血栓的關(guān)系越來越多地引起重視，腫瘤患者的臨床因素影響著Virchow三角關(guān)系，具有多種促進(jìn)血栓形成的可能機(jī)制[10-12]。有研究表明，糾正惡性腫瘤患者的高凝狀態(tài)，及時(shí)有效治療血栓栓塞癥可以改善患者預(yù)后[13]。但目前國際上對于腫瘤血栓的防治，尤其是在預(yù)防血栓形成、改善高凝狀態(tài)方面尚未達(dá)成一致，實(shí)驗(yàn)室檢測手段有限，TEG作為檢測血栓的一種手段，被廣泛應(yīng)用于心血管外科，被認(rèn)為是經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后支架內(nèi)再狹窄的重要監(jiān)測手段，經(jīng)ROC曲線分析診斷效能、AUC為0.80以上[14-15]。但是，腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生機(jī)制較非腫瘤人群的靜脈血栓栓塞癥更為復(fù)雜，目前，關(guān)于TEG檢測對腫瘤相關(guān)靜脈血栓栓塞癥發(fā)病情況的預(yù)測情況鮮有相關(guān)報(bào)道。

本研究觀察到不同實(shí)體瘤患者TEG檢測的結(jié)果，發(fā)現(xiàn)TEG高凝指標(biāo)異常率遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于凝血因子檢測的高凝比例，達(dá)到37.76%。TEG是檢測血液凝固性和監(jiān)測血栓的一種新方法，主要通過體外模擬體內(nèi)凝血和纖溶全過程來監(jiān)測血塊形成的黏彈性，該技術(shù)核心是一個(gè)固定的針被扭絲吊在一個(gè)裝有全血標(biāo)本的振動(dòng)杯中，由高嶺土誘導(dǎo)凝血酶形成，從而形成血小板纖維蛋白凝塊。旋轉(zhuǎn)杯的扭矩被傳遞到扭轉(zhuǎn)線上，轉(zhuǎn)化為電信號反映出血小板纖維蛋白凝塊形成的速度和強(qiáng)度。與凝血因子檢測相比，該檢測方法的測量結(jié)果不僅包含了凝血因子的數(shù)量和功能，也涵蓋了血小板和FIB的量和功能，分別以R、MA、K值和α角體現(xiàn)出來，因此，檢測的靈敏度高于凝血因子的檢測，這也就解釋了為什么觀察到的TEG總異常率高于凝血因子異常率。D-D是血塊形成后纖維蛋白的降解產(chǎn)物，觀察發(fā)現(xiàn)，腫瘤患者D-D水平超過上限的比例為36.36%，平均水平為(5.92±3.21)μg/mL，血栓組與無血栓組D-D水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，血栓組與無血栓組明顯高于對照組，PLT高于300.00×109/L的比例為18.30%，平均為(369.30±16.30)×109/L。在TEG檢測中，MA指標(biāo)反映出PLT在血栓形成中的貢獻(xiàn)，血栓組PLT為(406.00±30.25)×109/L，MA均值為(75.54±3.10)mm；無血栓組PLT為(236.00±52.31)×109/L,MA均值為(66.02±5.12)mm，對照組PLT、MA均值分別為(206.00±44.01)×109/L和(65.15±3.02)mm，可見血栓組PLT和MA明顯高于無血栓組和對照組，可見血小板的數(shù)量與功能是血栓形成的主要因素。

本研究中，經(jīng)周圍血管超聲檢查確定有血栓發(fā)生或血流緩慢的腫瘤患者有637例，發(fā)生率為42.07%，高于JONAS等[16]報(bào)道的腫瘤患者靜脈血栓栓塞癥事件發(fā)生率(20%～30%)。ROC曲線分析結(jié)果表明，單獨(dú)D-D或PLT其AUC分別為0.548和0.654，靈敏度與特異度分別為0.587、0.504和0.588、0.752，而TEG檢測的各項(xiàng)指標(biāo)中，K、MA、α角、R值的AUC分別為0.883、0.871、0.781和0.776，靈敏度依次為0.843、0.795、0.848、0.623；特異度依次為0.737、0.917、0.568和0.617。但將TEG與D-D或PLT聯(lián)合檢測，提升了診斷效能，D-D與MA聯(lián)合的AUC為0.911，靈敏度為0.939，特異度為0.805；PLT+MA的AUC為0.859，靈敏度為0.801，特異度為0.805。以上研究結(jié)果表明TEG與以往常用的檢測指標(biāo)D-D或PLT聯(lián)合，提高了對血栓預(yù)測的臨床應(yīng)用價(jià)值。

本觀察仍有如下問題有待進(jìn)一步探究：當(dāng)發(fā)現(xiàn)MA和D-D，甚至PLT較高時(shí)，同時(shí)做周圍血管超聲檢查不一定會檢出血栓或血流緩慢，而且周圍血管超聲檢查發(fā)現(xiàn)血栓，同時(shí)檢測MA和D-D結(jié)果也不一定很高，這可能因?yàn)槎咧g存在著時(shí)間的差異，血栓分為新生血栓和陳舊血栓，在血栓機(jī)化后，TEG結(jié)果可能正常。因此，需要進(jìn)一步觀察TEG、D-D、PLT升高可提前多久預(yù)測到血栓的發(fā)生或再發(fā)血栓。

4 結(jié) 論

TEG檢測對腫瘤患者治療過程中靜脈血栓栓塞癥的發(fā)生有一定價(jià)值，其檢測靈敏度優(yōu)于D-D、PLT及凝血因子的檢測。TEG(MA)聯(lián)合D-D或PLT對血栓的診斷靈敏度和特異度達(dá)到了0.939、0.805和0.801、0.805，提高了患者血液高凝狀態(tài)的檢出率，對預(yù)防血栓的發(fā)生提供實(shí)驗(yàn)室依據(jù)。