張憲瑞，高 蕾，何桂園，梁燕妮，楊紅梅

(梧州學(xué)院化學(xué)工程與資源再利用學(xué)院，廣西 梧州 543002)

多數(shù)活性藥物成分(APIs)由于溶解度低，導(dǎo)致其在藥物配方后期或者臨床前研究階段研發(fā)失敗。通過對活性藥物成分的固體形態(tài)選擇和優(yōu)化，通常能夠改善活性藥物成分的溶解度[1]，可以得到具有更高生物利用度的高溶解性口服制劑產(chǎn)品[2-3]。在不影響APIs固有的共價(jià)性質(zhì)和藥理特性的前提，成鹽是提高難溶性藥物分子溶解度最廣泛使用的方法之一。沃替西汀(VOT)是一種新型抗抑郁藥物，主要用于治療重度抑郁癥(MDD)[4-5]，由于其水溶性低(0.1 mg/mL)，上市的藥品為其氫溴酸鹽形式[6]。有大量專利和文章[7-8]報(bào)道過一些沃替西汀鹽，成鹽的目的都是期望通過藥物固態(tài)化學(xué)改善沃替西汀的溶解度，從而開發(fā)出沃替西汀新劑型。藥-藥鹽型是藥物晶體工程熱點(diǎn)研究領(lǐng)域，一方面可以通過藥-藥鹽型改善藥物的理化性質(zhì)，從而改善藥物的生物利用度；另一方面，藥-藥鹽型所用到的共晶物質(zhì)(CCF)，本身已經(jīng)是上市的藥物，安全性高，不需要進(jìn)行藥物上市后期所需要進(jìn)行的毒性及安全性實(shí)驗(yàn)，縮短了研發(fā)周期，節(jié)約了成本，具有重要的意義。乙酰水楊酸(ASA)，即阿司匹林，為非甾體抗炎藥，在人體內(nèi)水解成水楊酸從而發(fā)揮解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎抗風(fēng)濕的作用。

本文主要探究VOT與ASA成鹽物(如圖1所示)同VOT與SA成鹽物[9]進(jìn)行比較，探究兩者成鹽物結(jié)構(gòu)是否一致；如若不一致，兩種晶體之間是否存在相互轉(zhuǎn)化的條件，從而確定兩種鹽型的穩(wěn)定性。由于藥物制劑的溶出度和穩(wěn)定性以及生物利用度在一定程度上受控于結(jié)晶工藝。晶型所帶來的轉(zhuǎn)變，同時(shí)也會(huì)直接影響制劑的性能，質(zhì)量上也會(huì)跟著發(fā)生變化。綜上所述，藥物的結(jié)晶工藝和晶型轉(zhuǎn)變這兩者之間的關(guān)系好壞，對原藥物的溶解度以及制劑的質(zhì)量和藥物對人體產(chǎn)生的效果都有及其重要的意義。

圖1 沃替西汀(VOT)、乙酰水楊酸(SAS)和水楊酸(SA)的分子結(jié)構(gòu)圖

1 實(shí) 驗(yàn)

1.1 儀器與試劑

Agilent Gemini E型單晶衍射儀，安捷倫公司。

沃替西汀(分析純)，上海諾星醫(yī)藥科技有限公司；乙酰水楊酸(分析純)，上海阿拉丁生化科技股份有限公司；甲醇(分析純)，梧州華輝貿(mào)易有限公司；所有用水均為二次蒸餾水。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 VOT-SA-0.5H2O鹽的制備

(1)將20.00 mg的VOT與12.00 mg的ASA放入25 mL的圓底燒瓶內(nèi)，加入4 mL甲醇和2 mL的蒸餾水(體積比為2∶1)，在室溫條件下，連續(xù)攪拌2 h直至兩種物質(zhì)全部溶解并反應(yīng)，獲得飽和溶液。

(2)將飽和溶液置于玻璃試管中，用封口膜封上試管口，同時(shí)在封口膜上扎3個(gè)小孔，室溫條件下緩慢揮發(fā)溶劑，12天后試管中析出無色透明的塊狀晶體。

2 結(jié)果與討論

2.1 VOT-SA-0.5H2O鹽晶體形貌分析

VOT-SA-0.5H2O鹽的晶體形貌如圖2所示，由晶體形貌圖片可知VOT-SA-0.5H2O鹽是無色透明的塊狀晶體。

圖2 VOT-SA-0.5H2O鹽(甲醇∶水=2∶1)的晶體形貌圖

2.2 VOT-SA-0.5H2O鹽結(jié)構(gòu)分析

本文采用X射線單晶衍射分析技術(shù)、測定了VOT-SA-0.5H2O鹽的晶體結(jié)構(gòu)，其晶體學(xué)特征為：鍵長a=9.6181(14)，b=13.540(2)，c=19.473(3)，鍵角α=78.218(11)°，β=77.420(12)°，γ=74.848(13)°，Z=4，V=2321.26，具體所得晶體結(jié)構(gòu)相關(guān)氫鍵、氫鍵數(shù)據(jù)如表格1，2所示，VOT-SA-0.5H2O為三斜晶系，P-1空間群，不對稱結(jié)構(gòu)單元中含有2個(gè)沃替西汀陽離子，2個(gè)水楊酸陰離子和1個(gè)水分子。其中2個(gè)水分子和2個(gè)水楊酸陰離子通過O-H…O氫鍵形成了個(gè)四聚體，四聚體通過N-H…O氫鍵和2個(gè)水楊酸陰離子、4個(gè)沃替西汀陽離子形成了二維網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)(如圖3所示)。

表1 VOT-SA-0.5H2O鹽晶體學(xué)數(shù)據(jù)表

續(xù)表1

表2 VOT-SA-0.5H2O鹽氫鍵表

圖3 VOT-SA-0.5H2O鹽晶體結(jié)構(gòu)圖

2.3 VOT-SA-0.5H2O鹽的制備方法探究

文獻(xiàn)[9]已報(bào)到VOT-SA鹽型，其制備方法是將VOT和SA放在無水甲醇中攪拌反應(yīng)，室溫?fù)]發(fā)，最終得到了VOT-SA鹽，其反應(yīng)過程如圖4所示。

圖4 VOT-SA鹽的制備過程

研究發(fā)現(xiàn)將VOT和ASA在甲醇-水混合溶液中，通過攪拌反應(yīng)， ASA在水中解成了SA-0.5H2O，SA-0.5H2O與VOT進(jìn)一步結(jié)合生成了VOT-SA-0.5 H2O鹽，其反應(yīng)過程如圖5所示。

圖5 VOT-SA-0.5H2O的制備過程

綜合上述兩種方法得到了VOT-SA鹽和VOT-SA-0.5H2O鹽兩種多晶型結(jié)構(gòu)，進(jìn)一步探究水溶劑是否是誘導(dǎo)兩種不同多晶型產(chǎn)生的關(guān)鍵因素，所以本文設(shè)計(jì)以下實(shí)驗(yàn)來驗(yàn)證：

(1)將VOT和SA置于無水甲醇中，可以得到VOT-SA鹽，如若將VOT和SA置于甲醇-水的混合溶劑中，是不是可以轉(zhuǎn)換成為VOT-SA-0.5H2O鹽，為此我們設(shè)計(jì)了三種不同比例的甲醇-水混合溶劑(體積比為2∶1，1∶1和1∶2)，單胞測試結(jié)果證明得到的均是VOT-SA鹽，如圖6所示為其單胞測試結(jié)果。

圖6 單胞測試圖

3 結(jié) 論

本文發(fā)現(xiàn)VOT與乙酰水楊酸(ASA)在甲醇∶水(2∶1)中析晶出無色透明的塊狀晶體為VOT-SA-0.5H2O鹽，得到了其晶體結(jié)構(gòu)；并且初步探究了VOT-SA-0.5H2O鹽與VOT-SA鹽之間是否存在晶型轉(zhuǎn)化的問題，實(shí)驗(yàn)證明，兩種鹽型都是穩(wěn)定存在的晶型，相互之間不能轉(zhuǎn)化，只能通過各自的制備方法獲得。本課題的研究對未來藥物鹽型多晶型的研究提供了一定的設(shè)計(jì)思路，為未來藥物結(jié)晶工藝提供了實(shí)例素材，具有重要的醫(yī)藥科學(xué)意義。