閆小雨，王義安，劉昭君，林 毅

(桂林理工大學(xué)環(huán)境科學(xué)與工程學(xué)院，廣西 桂林 541000)

對(duì)羥基苯甲酸酯的生物半衰期很短，一天的時(shí)間就可以在尿液中代謝和排出，該化合物可在皮膚和肝臟中通過酯酶轉(zhuǎn)化，主要代謝物為對(duì)羥基苯甲酸，它的雌激素性很弱。內(nèi)分泌系統(tǒng)是由能夠產(chǎn)生激素的內(nèi)部器官組成的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。激素是一種信號(hào)分子，由循環(huán)系統(tǒng)傳送到目的地。內(nèi)分泌系統(tǒng)的正常運(yùn)作是維持人體平衡的必要前提。激素功能紊亂可由內(nèi)源性和外源性因素引起[1]。因此，對(duì)對(duì)羥基苯甲酸酯對(duì)生物體內(nèi)進(jìn)行對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響研究顯得尤為重要。本文主要闡述了關(guān)于對(duì)羥基苯甲酸酯對(duì)生物體內(nèi)分泌系統(tǒng)(內(nèi)分泌器官、腎上腺活性、甲狀腺活性、脂肪組織活性和神經(jīng)發(fā)育)的影響研究進(jìn)展。

1 內(nèi)分泌干擾物和內(nèi)分泌系統(tǒng)

根據(jù)世衛(wèi)組織的定義，內(nèi)分泌干擾化學(xué)品是一種外源性物質(zhì)或混合物，它改變內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能，從而對(duì)完整生物體或其后代或(亞)群體造成不利的健康影響[2]。EDC已被分類為，例如，氯有機(jī)農(nóng)藥，雙酚類，鄰苯二甲酸鹽，以及對(duì)苯二甲酸酯[3]。苯甲酸酯是由對(duì)羥基苯甲酸(PHBA)的酯類組成的一組化合物[4]。這類化合物的所有成員都與苯環(huán)、羥基和環(huán)對(duì)位的酯基具有相同的化學(xué)骨架?；衔锏耐榛滈L度不同。取代基為直鏈的成員有: 羥苯甲酸甲酯(MeP)羥苯甲酸乙酯(EtP)丙酯(PrP)丁酯(BuP)戊酯(PeP)[5]。

EDCs可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌功能的各種細(xì)胞。EDCs結(jié)合核受體作為配體，起著激動(dòng)劑或拮抗劑的作用。到目前為止，它們對(duì)雌激素受體(ERs)、雄激素受體(ARs)、激素受體(MRs)、孕激素受體(PRs)、糖皮質(zhì)激素受體(GRs)、甲狀腺受體(TRs)、過氧化物酶體增殖激活受體(ppar)和芳基水碳受體(AhRs)的影響已經(jīng)得到了討論[6]。此外，EDCs還會(huì)損害內(nèi)源性激素代謝酶的活性，如芳香化酶、5-還原酶、3-水合木甾體脫氫酶(3-HSD)和11-羥基甾體脫氫酶(11-HSDs)。此外，EDCs能夠破壞天然激素的生物合成和生物轉(zhuǎn)化[6]。某些EDCs可能改變離子通道活性的調(diào)節(jié)，干擾生物膜的轉(zhuǎn)運(yùn)[7]。EDCs也可能在表觀遺傳水平上起作用，導(dǎo)致無法控制的DNA甲基化，它們可以促進(jìn)組蛋白的修飾，并對(duì)非編碼RNA產(chǎn)生影響[8]。潛在EDCs的安全性和識(shí)別由于長期暴露以及觀察到的低劑量效應(yīng)和非單調(diào)劑量反應(yīng)而變得復(fù)雜。

2 對(duì)內(nèi)分泌器官的影響

大多數(shù)研究都使用動(dòng)物模型來評(píng)估高劑量苯甲酸酯的一般效應(yīng)。這些研究評(píng)估了內(nèi)部器官的重量，但沒有調(diào)查它們的功能；因此，這些試驗(yàn)提供了關(guān)于苯甲酸酯對(duì)內(nèi)臟器官影響的總體結(jié)論。

根據(jù)一項(xiàng)研究，暴露于子宮內(nèi)bup的大鼠的胎兒和水壩在體重和腎上腺組織病理學(xué)上沒有觀察到任何變化[9]。在另一項(xiàng)研究中，EtP、PrP、iso-PrP和BuP(62.5、250和1000 mg/kg b.w./24 h)被發(fā)現(xiàn)是腎上腺重量增加，甲狀腺重量下降的原因[10]。腎上腺的異常重量和結(jié)構(gòu)可能導(dǎo)致嚴(yán)重影響維持激素平衡。腎上腺是合成類固醇激素的器官，如葡萄糖皮質(zhì)激素(包括皮質(zhì)醇)、礦物皮質(zhì)激素(如醛固酮)和類固醇性激素(包括孕酮、安德羅原、雌激素)[11-14]。

暴露于BuP的大鼠附睪重量的下降與對(duì)羥基苯甲酸酯的劑量有關(guān)。然而，雌性大鼠暴露于高劑量的iso-PrP、BuP、ehiso-BuP異丙腎上腺素和異丙腎上腺素(1000mg/kg b.w./24 h)導(dǎo)致子宮重量增加[15]。研究還表明，暴露于MeP、EtP、PrP、iso-PrP和BuP(62.5、250和1000 mg/kg b.w./24 h)后，卵巢重量增加。伴有受累器官的形態(tài)學(xué)改變[16]。在其他對(duì)暴露于BuP的懷孕大鼠的研究中，觀察到前列腺和睪丸形態(tài)的組織病理學(xué)變化以及后代生殖器官重量的下降(睪丸和卵巢重量的下降以及乳頭的生長)。

3 對(duì)腎上腺活性的影響

在Wistar大鼠身上的實(shí)驗(yàn)表明，BuP可能影響編碼蛋白質(zhì)的基因的表達(dá)，這些蛋白質(zhì)參與調(diào)節(jié)膽固醇在線粒體膜上的易位，從而干擾類固醇激素的形成過程(類固醇生成)。暴露于BuP可導(dǎo)致女性胎兒苯二氮卓類受體(Bzrp)和類固醇類急性調(diào)節(jié)蛋白(StAR)基因表達(dá)受損[9]。這些結(jié)果證實(shí)了一種假設(shè)，即苯甲酸酯的作用類似于其他被歸類為EDC的化合物，可以調(diào)節(jié)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能[9]。此外，關(guān)于苯甲酸酯對(duì)皮質(zhì)醇水平影響的數(shù)據(jù)分析得出了相互矛盾的結(jié)果。在嬰兒及其母親的血液中檢測到的對(duì)羥基苯甲酸酯濃度與皮質(zhì)醇之間沒有相關(guān)性[17]。而在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，在子宮內(nèi)暴露于BuP的女性腎上腺的上清液中，皮質(zhì)醇水平呈劑量依賴性降低(子宮200和400 mg/kg/ 24小時(shí))。然而，無論是EtP (400 mg/kg b.w./24 h)提取液上清檢測，BuP對(duì)男性腎上腺和男性胎兒腎上腺皮質(zhì)醇水平無任何影響。研究人員建議，在不同的時(shí)間點(diǎn)，如青春期和哺乳期，應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的調(diào)查，以檢查性別依賴的影響[9]。

4 對(duì)甲狀腺活性的影響

甲狀腺是體內(nèi)負(fù)責(zé)合成和儲(chǔ)存甲狀腺素(T4)和三碘甲狀腺氨酸(T3)的器官。例如，這個(gè)過程的調(diào)節(jié)依賴于垂體分泌的甲狀腺刺激激素(TSH)以及碘的供應(yīng)?；钚约に鼐哂卸喾N生物學(xué)功能，如對(duì)蛋白質(zhì)和碳水化合物合成的影響、脂肪酸分解代謝的啟動(dòng)、促進(jìn)骨代謝和神經(jīng)組織生長、調(diào)節(jié)腎臟和心血管系統(tǒng)功能等。血清游離三碘腺苷(FT3)水平被發(fā)現(xiàn)與EtP、PrP和BuP水平呈負(fù)相關(guān)，但與男性無關(guān)。然而，在最近的一項(xiàng)分析中，Kim等[18]建議，應(yīng)該擴(kuò)大對(duì)多種化學(xué)品的關(guān)聯(lián)研究，潛在的共同暴露源是必要的。

對(duì)大鼠模型的研究表明，暴露于拋物線的動(dòng)物血漿中T4水平下降[10]。有研究表明，與人類相似，老鼠體內(nèi)甲狀腺激素的水平可以由雌激素調(diào)節(jié)[19-20]。一些作者研究了像雙酚a這樣的對(duì)羥基苯甲酸可能與甲狀腺核激素受體結(jié)合并導(dǎo)致依賴于tr的信號(hào)通路的改變。然而，這只是一個(gè)假設(shè)，到目前為止還沒有得到實(shí)驗(yàn)研究的證實(shí)[10]。相反，在一項(xiàng)對(duì)懷孕大鼠暴露于EtP (400 mg/kg b.w)和BuP(200和400 mg/kg b.w./24小時(shí))的研究中，對(duì)羥基苯甲酸酯確實(shí)會(huì)影響水壩和后代甲狀腺激素的水平[9]。結(jié)果顯示，暴露于苯甲酸酯后，甲狀腺活動(dòng)沒有明顯的變化趨勢。

5 對(duì)脂肪組織活性和神經(jīng)發(fā)育的影響

脂肪組織的主要功能是儲(chǔ)存能量。這種復(fù)雜的結(jié)構(gòu)主要由脂肪細(xì)胞構(gòu)成。這些細(xì)胞能夠產(chǎn)生瘦素和脂聯(lián)素等激素，因此被歸為內(nèi)分泌器官[21-22]。脂肪組織中的許多細(xì)胞過程，如增殖、分化和脂肪細(xì)胞激素的產(chǎn)生，仍受基因表達(dá)改變的控制。這些過程在分子水平上受到調(diào)控，例如，通過激活PPAR[18]。PPARs,γ受體似乎發(fā)揮重要作用的調(diào)節(jié)脂肪細(xì)胞的分化，而PPARα和PPARδ主要負(fù)責(zé)脂肪酸分解代謝的激活。結(jié)果表明，隨著烷基鏈長度的增加以及芳香環(huán)的存在，苯甲酸酯引起脂肪細(xì)胞變化的可能性增大。對(duì)羥基苯甲酸酯對(duì)脂肪細(xì)胞的影響主要通過干擾脂肪生成過程、ppar的活化和脂肪源性激素的外周濃度變化來體現(xiàn)。MeP、EtP、PrP、BuP和BzP誘導(dǎo)的細(xì)胞引起脂肪細(xì)胞的形態(tài)學(xué)變化(施加于細(xì)胞內(nèi)的脂質(zhì)積聚)。小鼠3t3-l1 preadipocytes反應(yīng)類似于PPARα和PPARγ激活水平，Taxvig等表明，BuP能夠形成配體與PPARγ作為受體激動(dòng)劑[18]。此外，在脂肪組織細(xì)胞暴露于對(duì)羥基苯甲酸酯后，GRs的激活也參與了脂肪細(xì)胞分化的調(diào)節(jié)。在體內(nèi)對(duì)暴露于MeP的年輕雌性小鼠進(jìn)行的研究表明，MeP顯著增加了小鼠的脂肪量、白色脂肪組織的總量和個(gè)體質(zhì)量以及血清瘦素水平。MeP和BuP顯著降低血清骨形成標(biāo)志物(前膠原型1 n端前肽(P1NP))水平，而不降低骨吸收標(biāo)志物(c端I型膠原端肽(CTX-I))水平。作者認(rèn)為，在體內(nèi)斷奶后暴露于苯甲酸酯對(duì)脂肪組織和骨骼的發(fā)育有不同的影響。在最近的研究中顯示MeP和BuP促進(jìn)脂肪分化，但抑制多能干細(xì)胞C3H10T1/2的成骨和軟骨分化[23]。

激素穩(wěn)態(tài)失衡是神經(jīng)系統(tǒng)疾病發(fā)生的重要原因之一。此前，科學(xué)家們已經(jīng)進(jìn)行了苯甲酸酯對(duì)神經(jīng)發(fā)育疾病的影響。動(dòng)物研究表明，早期接觸異丙腎上腺素可能對(duì)成人的社會(huì)行為產(chǎn)生影響研究。此外，Ali等[22]在bup處理的大鼠后代中顯示出社交、學(xué)習(xí)和記憶方面的行為缺陷。他們認(rèn)為，產(chǎn)前暴露于bup誘導(dǎo)的神經(jīng)發(fā)育障礙類似于在自閉癥丙戊酸模型中觀察到的一些神經(jīng)發(fā)育障礙。

6 結(jié) 語

本綜述的結(jié)果表明，對(duì)羥基苯甲酸酯在環(huán)境和生物體中普遍存在，苯甲酸酯在暴露的生物體中可誘導(dǎo)廣泛的作用。許多關(guān)于苯甲酸酯對(duì)內(nèi)分泌系統(tǒng)功能具有很大的負(fù)面影響。在動(dòng)物模型中觀察到的一些效應(yīng)與人體研究不一致。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，對(duì)羥基苯甲酸酯的測試劑量通常非常高；因此，對(duì)暴露于真實(shí)濃度的苯甲酸酯后可能對(duì)人體產(chǎn)生嚴(yán)重的危害。此外，對(duì)苯甲酸酯對(duì)免疫系統(tǒng)的影響研究還比較少，需要加強(qiáng)該方面的影響研究。