楊洋，王春暉，蘭莉，王琳

1.空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科，陜西 西安 710038；2.長安醫(yī)院新生兒科，陜西 西安 710016

癲癇在兒童發(fā)育期患病率較高，可達1%。癲癇對發(fā)育期兒童組織發(fā)育可造成嚴重不良影響，導(dǎo)致認知、心理學(xué)、社會學(xué)、神經(jīng)生物學(xué)等方面的障礙，為家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)[1]。難治性癲癇(refractory epilepsy)也被稱為頑固性癲癇，是指經(jīng)兩種以上常規(guī)抗癲癇藥物、最大耐受劑量、恰當?shù)寞煶踢M行治療，仍難以控制癲癇發(fā)作者[2]。目前對于難治性癲癇的診斷標準尚未統(tǒng)一，各國學(xué)者在抗癲癇藥物種類、治療時間、療效判斷等方面尚未達成共識。對于難治性癲癇的治療，主要有迷走神經(jīng)刺激術(shù)、外科手術(shù)、新型抗癲癇藥物等方法。生酮飲食(ketogenic diet，KD)是一種脂肪比例較高、碳水化合物比例較低，蛋白質(zhì)和其他營養(yǎng)素合適配比的一種配方飲食。近年來，生酮飲食在兒童難治性癲癇的治療中被廣泛關(guān)注[3]。國際上普遍認為，新型抗癲癇藥物僅對30%～40%的難治性癲癇兒童有效(發(fā)作減少50%以上)；而生酮飲食則對50%～80%的難治性癲癇兒童對有效，其中30%的兒童可減少90%的發(fā)作，10%～20%的兒童可完全控制發(fā)作，故其療效類似或略高于抗癲癇藥物[4-5]。一般來講，接受生酮飲食治療的最佳年齡為1～10歲。筆者將KD應(yīng)用于難治性癲癇患兒的治療，取得了較好的治療效果，現(xiàn)將結(jié)果報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取中國人民解放軍空軍軍醫(yī)大學(xué)第二附屬醫(yī)院兒科2017年12月至2019年5月收治的45例難治性癲癇患兒作為觀察組，男性22例，女性23例；年齡7～69個月，平均(25.2±2.9)個月；病程2～50個月，平均(14.9±3.8)個月。另選取30例難治性癲癇患兒作為對照組，男性14例，女性16例；年齡7～71個月，平均(25.5±3.1)個月；病程3～48個月，平均(15.1±3.7)個月。上述75例患兒中，失張力型癲癇發(fā)作10例，強直性痙攣型癲癇發(fā)作12例，典型失神型癲癇發(fā)作5例，Lennos-Gastaut綜合征8例，部分性發(fā)作10例，West綜合征30例。納入標準：①經(jīng)診斷均符合ILAE2010難治性癲癇的診斷標準者；②均不適合手術(shù)治療或者患兒家屬不愿接受手術(shù)治療者；③既往均未接受過KD添加治療者。排除標準：①合并急慢性感染性疾病和發(fā)熱患兒；②有嚴重心、肺疾病者；③有嚴重消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)疾病者；④有代謝性疾病等不適合KD添加治療者。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患兒家屬均知情并簽署同意書。

1.2 治療方法 對照組患兒使用的抗癲癇藥物主要為氯硝西泮、丙戊酸鈉、左乙拉西坦、拉莫三嗪、托吡酯、醋酸潑尼松等常規(guī)藥物。觀察組患兒在對照組常規(guī)藥物治療基礎(chǔ)上加用KD治療。

1.2.1 KD添加方案

1.2.1.1 入院檢查 所有患兒入院后均完成血、尿、大便及生化等實驗室檢查、尿氣相色譜質(zhì)譜分析、24 h視頻腦電圖(24 h-VEEG)等實驗室及輔助檢查。

1.2.1.2 患兒家屬培訓(xùn)及宣教 針對血糖儀、血酮儀的使用對患兒家屬進行培訓(xùn)教育，使之完全掌握兩種儀器的使用。教會患兒家長學(xué)會癲癇發(fā)作日記的記錄，并完全掌握相關(guān)注意事項。

1.2.1.3 KD添加前準備 KD添加治療前3個月原抗癲癇藥物種類、劑量不變，入院后啟動KD添加治療：于KD添加前先禁食24～48 h，禁食期間密切監(jiān)測血糖、血酮。結(jié)束禁食指征：當血酮≥3 mmol/L或禁食48 h；血糖維持：患兒禁食期間需監(jiān)測血糖，若血糖低于2.1 mmol/L，則應(yīng)及時采用橙汁維持血糖水平。

1.2.1.4 KD添加方法 為保證脂肪的熱量占比在90%左右、蛋白質(zhì)+碳水化合物的熱量占比在10%左右，需將脂肪與碳水化合物+蛋白質(zhì)的質(zhì)量比維持在4：1左右。護理人員監(jiān)督患兒使用原有抗癲癇藥物，營養(yǎng)師監(jiān)督KD添加完成情況。KD添加過程中，根據(jù)患兒情況酌情添加無糖的鈣劑、葉酸、各種維生素等患兒生長發(fā)育及生理活動的必須物質(zhì)，液體攝入量略低于正常。營養(yǎng)師為患兒進行飲食熱量計劃，根據(jù)患兒身高、體質(zhì)量計算所需熱量，將正常同齡兒童所需總熱量的80%以KD來供給，并量每日分3份均等給予。KD添加第一天給予總量的1/3，第二天給予總量的2/3，第三天給全量，添加過程中如出現(xiàn)不良反應(yīng)視具體情況調(diào)整添加速度。所有患兒均住院觀察10 d，住院觀察期間，詳細記錄不良反應(yīng)及癲癇發(fā)作情況。

1.2.1.5 出院后相關(guān)事宜 出院后，家長詳細記錄患兒飲食及癲癇發(fā)作情況，尿酮每日檢測，血糖、血酮則每周檢測一次，營養(yǎng)師采用電話隨訪、門診隨訪、上門隨訪等形式每周進行隨訪，并給予飲食調(diào)整指導(dǎo)?；純洪_始KD添加治療后，第1、2、3、6、12個月均需進行門診隨診，隨診時需復(fù)查生化指標、泌尿系統(tǒng)彩超等。

1.2.2 常規(guī)治療 應(yīng)用KD治療的同時，常規(guī)抗癲癇藥物仍然可用。在KD治療期間，根據(jù)患兒情況，可在氯硝西泮、左乙拉西坦、丙戊酸鈉、托吡酯、拉莫三嗪、醋酸潑尼松等常規(guī)抗癲癇藥物中選用。

1.3 觀察指標與評價方法

1.3.1 療效判斷 KD添加治療6個月后，采用Engel分級[6]對患兒的臨床發(fā)作控制情況進行評估：治療后患兒臨床發(fā)作完全控制為無發(fā)作(Ⅰ級)；發(fā)作次數(shù)較前減少90%以上為顯著有效(Ⅱ級)；發(fā)作次數(shù)較前減少50%以上，未達90%為有效(Ⅲ級)；發(fā)作次數(shù)減少不足50%為無效(Ⅳ級)。有效率=(Ⅰ級+Ⅱ級+Ⅲ級)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 認知功能改善判斷 KD添加治療前、治療6個月后采用Gesell發(fā)育量表[7]評價患兒總發(fā)育商(DQ)、大運動、精細動作、語言、適應(yīng)性、個人-社交等五大功能區(qū)發(fā)育商，評價結(jié)果分為6個等級：①正常：DQ＞85分；②邊緣狀態(tài)：75分＜DQ≤85分；③輕度發(fā)育遲緩：55分≤DQ≤75分；④重度發(fā)育遲緩：40分≤DQ＜55分；⑤重度發(fā)育遲緩：25分≤DQ＜40分；⑥極重度發(fā)育遲緩：DQ＜25分。總發(fā)育商提高1個等級以上認為認知功能有改善。

1.3.3 腦電圖改善情況 治療6個月后，根據(jù)腦電圖癲癇波的減少程度進行療效評價：癲癇樣波完全消失為完全控制(a級)；癲癇樣波較前減少75%以上為顯著有效(b級)；癲癇樣波較前減少50%以上為有效(c級)；癲癇樣波較前減少不足50%為無效(d級)。有效率=(a+b+c)/總例數(shù)×100%。痙攣發(fā)作腦電圖改善情況分級：完全控制(a級)，清醒期、睡眠期均無高度失律及癇性放電；顯著有效(b級)，高度失律在清醒期未出現(xiàn)，但在睡眠期仍存；有效(c級)，高度失律在清醒期、睡眠期均存在，但較前減少50%以上；無效(d級)，高度失律在清醒期、睡眠期仍持續(xù)出現(xiàn)。有效率=(a+b+c)/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標準差(±s)表示，組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療期間癲癇發(fā)作控制情況比較 治療6個月后，觀察組患兒的癲癇發(fā)作控制有效率為95.6%，明顯高于對照組的73.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.692 3，P=0.005 5＜0.05)，見表1。

表1 兩組患兒治療期間癲癇發(fā)作控制情況比較(例)

2.2 兩組患兒治療前后各功能區(qū)發(fā)育商比較 兩組患者治療前各功能區(qū)發(fā)育商比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，治療后，觀察組患兒的各功能區(qū)發(fā)育商明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。對照組患兒僅在大運動、語言、個人-社交方面的發(fā)育商較治療前明顯提高，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，而在適應(yīng)性、精細動作方面未見明顯改變，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。治療后觀察組患兒的各功能區(qū)發(fā)育商明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，見表2、表3和表4。

表2 觀察組患兒治療前后各功能區(qū)發(fā)育商比較(±s，分)

表2 觀察組患兒治療前后各功能區(qū)發(fā)育商比較(±s，分)

時間治療前治療后t值P值適應(yīng)性19.8±5.3 24.5±5.4 4.166 9 0.000 1大運動26.2±6.3 33.6±5.9 5.751 2 0.000 1精細動作25.4±3.6 32.4±3.8 8.970 8 0.000 1語言23.2±4.1 29.8±3.8 7.920 0 0.000 1個人-社交22.4±4.2 29.7±4.1 8.343 2 0.000 1

表3 對照組患兒治療前后各功能區(qū)發(fā)育商比較(±s，分)

表3 對照組患兒治療前后各功能區(qū)發(fā)育商比較(±s，分)

時間治療前治療后t值P值適應(yīng)性19.6±5.2 21.1±4.9 1.149 9 0.254 9大運動24.4±5.8 29.7±5.6 3.600 6 0.000 7精細動作25.1±3.4 26.3±3.6 1.327 3 0.189 6語言22.9±3.8 25.4±3.6 2.615 9 0.011 3個人-社交22.2±3.9 25.7±3.8 3.520 6 0.000 8

表4 兩組患兒治療后各功能區(qū)發(fā)育商比較(±s，分)

表4 兩組患兒治療后各功能區(qū)發(fā)育商比較(±s，分)

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2.3 兩組患兒的腦電圖癲癇波減少情況比較 觀察組患兒腦電圖癲癇波控制有效率為91.1%，明顯高于對照組的73.3%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.232 8，P=0.039 7＜0.05)，見表5。

表5 兩組患者腦電圖癲癇波減少程度比較(例)

2.4 兩組患兒痙攣發(fā)作腦電圖改善情況比較 觀察組患兒腦電圖痙攣發(fā)作控制有效率為88.9%，明顯高于對照組的66.7%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=5.555 6，P=0.018 4＜0.05)，見表6。

表6 兩組患兒痙攣發(fā)作腦電圖改善情況比較(例)

3 討論

對于難治性癲癇的治療，方法較多，均能夠發(fā)揮一定作用，但仍有部分難治性癲癇患兒難以從中獲益或難以良好控制發(fā)作。其中，KD治療由于具有良好的療效，同時不良反應(yīng)較少且輕微，患兒預(yù)后良好，已成為小兒難治性癲癇治療的新方向。KD指的是一種高脂肪、低碳水化合物、適量蛋白質(zhì)的特殊飲食。最早在1921年，KD治療方案在美國梅奧醫(yī)院研發(fā)成功，之后逐步推廣用于兒童難治性癲癇的治療。在國外KD用于兒童難治性癲癇的治療歷史相對較為悠久[8]，且不少中心已將KD作為難治性癲癇的重要治療手段。我國于十余年前引進該治療方法，近年來一直處于推廣階段。目前關(guān)于KD治療難治性癲癇的具體機制尚未完全明了，多認為該飲食的應(yīng)用原理是模擬了人體的饑餓狀態(tài)，人體在饑餓狀態(tài)時，脂肪代謝產(chǎn)生的酮體能夠作為能量來源，從而對抗腦部驚厥，由此來控制癲癇發(fā)作[9]。大量臨床數(shù)據(jù)證實，該治療方法在臨床應(yīng)用中表現(xiàn)出了滿意的療效和較高的安全性[10-11]。

為探討KD在兒童難治性癲癇治療中的應(yīng)用效果，筆者選取45例難治性癲癇患兒作為觀察組，在常規(guī)抗癲癇藥物治療的基礎(chǔ)上添加KD飲食，并與未添加KD、僅給予常規(guī)抗癲癇藥物治療的30例患兒進行了對比分析。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療半年以后，觀察組臨床控制有效率明顯高于對照組，大運動、精細動作、語言、適應(yīng)性、個人-社交五大功能區(qū)發(fā)育商的改善優(yōu)于對照組。上述結(jié)果即可有力證明KD添加用于難治性癲癇患兒的治療，可明顯提高治療效果。另外在腦電圖表現(xiàn)方面，無論是癲癇波的減少還是痙攣發(fā)作腦電圖的控制，觀察組均明顯優(yōu)于對照組。本研究所獲取的結(jié)果表明，KD對難治性癲癇患兒來講，是一種有效的治療方法，且起效較快，可作為不同發(fā)作類型和綜合征患兒重要的非藥物治療選擇之一。KD添加方案中，機體所需熱量主要由脂肪提供。而脂肪代謝物的產(chǎn)物酮體將成為患兒機體能量的來源，因此KD飲食添加治療可模擬人體對饑餓的反應(yīng)，從而用于治療難治性癲癇[12]。以往有研究表明，KD飲食代謝過程中產(chǎn)生的丙酮、乙酰乙酸以及β-羥丁酸等酮體能夠?qū)︹c、鉀離子通道產(chǎn)生一些影響，從而引起神經(jīng)元去極化或興奮性降低，由此來控制癲癇的發(fā)作[13]。另外，KD可增加體內(nèi)不飽和脂肪酸的合成，多不飽和脂肪酸能夠?qū)ι窠?jīng)元的電壓門控鈉離子通道產(chǎn)生抑制作用，從而起到抗癲癇的作用[14]。KD還可抑制海馬區(qū)帕雷霉素作用位點的激活[15]，而在紅藻酸誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)的大鼠模型中，癲癇持續(xù)狀態(tài)的誘發(fā)作用點就是帕雷霉素的作用位點，因此，KD也可通過這一機制起到抗癲癇作用。

綜上所述，KD能夠明顯提高難治性癲癇患兒的臨床控制有效率，同時改善患兒各功能區(qū)的發(fā)育商，提高患兒生活質(zhì)量，并有效改善其腦電圖表現(xiàn)，值得臨床推廣應(yīng)用。