梅 昭 金桂蘭 奚 煒 邢翔飛

1 病例資料

患兒，女，10歲，因“反復(fù)皮疹9年余，發(fā)現(xiàn)頸部包塊20余天，伴發(fā)熱1周”入院。患兒1歲起頭頸部及軀干間斷出現(xiàn)皮疹，散在癤，伴瘙癢，以濕疹處理，反復(fù)發(fā)作；20余天前頸部出現(xiàn)包塊，1周前體溫升高達(dá)38.8℃，頸部彩超示下頜下腺淋巴結(jié)增大，以急性化膿性腮腺炎收住院?；純耗赣H對(duì)雞蛋過(guò)敏。入院查體：體溫 36.7℃，體質(zhì)量 39 kg，眼距增寬，鼻翼肥大，雙側(cè)下頜下腺觸及5.0 cm×4.5 cm包塊，質(zhì)中，無(wú)觸痛(見(jiàn)圖1)；雙側(cè)頸部觸及數(shù)枚腫大淋巴結(jié)，大如蠶豆；右上臂及右大腿內(nèi)側(cè)觸及數(shù)枚皮下結(jié)節(jié)，質(zhì)中，無(wú)破潰。輔助檢查示，血常規(guī)：嗜酸性粒細(xì)胞 0.79×109/L(0.02～0.52×109/L)；C反應(yīng)蛋白 20.50 mg/L，血沉 115 mm/h；胸片：未見(jiàn)明顯異常；右上臂包塊超聲示炎性改變(積膿？)；頸部MRI示淋巴結(jié)腫大(部分膿腫形成)。予阿莫西林克拉維酸鉀、阿奇霉素及阿昔洛韋治療，體溫波動(dòng)在39.0℃。右上臂包塊穿刺液送病原學(xué)檢查為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin resistant staphylococcus aureus，MRSA)；左下頜下腺包塊穿刺病檢見(jiàn)大量中性粒細(xì)胞及壞死物，少量淋巴細(xì)胞(見(jiàn)圖2)。多學(xué)科會(huì)診考慮免疫缺陷，建議全外顯子基因檢測(cè)。血清總IgE>5 000 kU/L(正常0～59 kU/L)，淋巴細(xì)胞亞群中自然殺傷細(xì)胞百分比為 1.00%(正常7.92%～33.99%)?；純后w溫控制不佳，依據(jù)藥敏結(jié)果換用萬(wàn)古霉素、莫匹羅星抗感染，胸腺肽增強(qiáng)免疫，體溫漸恢復(fù)正常，皮下結(jié)節(jié)變軟?；驒z測(cè)示STAT3突變基因位于染色體17q21，c1954(G>A)，檢測(cè)到E652K取代的錯(cuò)義突變密碼子GAA變?yōu)锳AA，使STAT3的DNA連接區(qū)652位氨基酸由谷氨酸(Glu)變?yōu)橘嚢彼?(Lys)，該位點(diǎn)遺傳自母親(見(jiàn)圖3)，診斷為原發(fā)性高IgE綜合征。出院后繼續(xù)口服復(fù)方新諾明，目前患兒隨訪中，病情尚平穩(wěn)。

圖1 雙側(cè)下頜下腺包塊

圖2 左下頜下腺包塊穿刺組織病理(HE×400)

圖3 患兒及父母STAT3基因測(cè)序

2 討論

高IgE綜合征(hyper-IgE syndrome，HIES)，即Job綜合征，表現(xiàn)為頑固性濕疹、皮膚和肺部反復(fù)化膿性感染、血清高IgE及嗜酸性粒細(xì)胞增多等[1]，依據(jù)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院(National Institutes of Health，NIH)的HIES評(píng)分系統(tǒng)[2]，該患兒NIH評(píng)分44分，STATS3基因c.1954(exon21) G>A，錯(cuò)義突變，可確診為HIES。

HIES為常染色體基因突變，包括顯性遺傳HIES(autosomal dominant hyper-IgE syndrome，AD-HIES)和隱性遺傳HIES(autosomal recessive hyper-IgE syndrome，AR-HIES)，前者與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子3(signal transducer and activator of transcription 3，STAT3)基因突變相關(guān)，后者與胞質(zhì)分裂蛋白8(dedicator of cytokinesis 8，DOCK8)、酪氨酸激酶2(tyrosine kinase 2，TYK2)突變相關(guān)[3]。STAT3是Th17細(xì)胞發(fā)育必需的轉(zhuǎn)錄因子及多種細(xì)胞因子信號(hào)途徑的中心因子，其突變使Th17細(xì)胞分化減少，不能分泌IL-17、IL-22，進(jìn)而使中性粒細(xì)胞趨化因子及抗菌肽形成障礙，皮膚和肺部易受金黃色葡萄球菌感染[4]；同時(shí)，使IL-5、IL-13增加，促進(jìn)IgE及嗜酸性粒細(xì)胞增高[5]。DOCK8調(diào)節(jié)NK細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性和細(xì)胞因子，其突變使Th1/Th2失衡，導(dǎo)致IL-4、IL-13水平異常增高，易患過(guò)敏性疾病。TYK2突變使IL-12介導(dǎo)的IFN-γ減少，導(dǎo)致突變患者對(duì)病毒和胞內(nèi)菌易感[6]。

HIES尚無(wú)完全治愈的方法。AD-HIES患者預(yù)防使用抗生素或抗真菌藥物可減少感染發(fā)生，但無(wú)長(zhǎng)期預(yù)防用抗生素預(yù)后是否獲益的研究；免疫球蛋白、西咪替丁或維生素C可改善濕疹癥狀；各種消毒方法可降低皮膚定植菌引起的感染，如稀釋漂白粉可緩解瘙癢，對(duì)遷延不愈的濕疹，可加用糖皮質(zhì)激素。AR-HIES患者伴有抗體缺陷，應(yīng)用IFN-γ改善中性粒細(xì)胞趨化性，減輕病毒感染或進(jìn)行造血干細(xì)胞移植可能取得較好的療效[7]。

HIES多幼年起病，有慢性濕疹樣皮炎、復(fù)發(fā)性肺炎、特殊面容、乳牙滯留和骨骼發(fā)育異常等臨床表現(xiàn)，嗜酸性粒細(xì)胞和血清IgE水平顯著升高者，需警惕此病。