孟 杰，齊 林，成志勇，王亞麗，付建珠，王素云

(1.海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院腫瘤內(nèi)血液科，?？?570000； 2.承德醫(yī)學(xué)院研究生院，河北 承德 067000； 3.保定市第一醫(yī)院血液內(nèi)科,河北 保定 071000；4.深圳市龍華區(qū)中心醫(yī)院血液內(nèi)科， 廣東 深圳 518000)

血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T cell lymphoma，AITL)是較罕見(jiàn)的具有獨(dú)特生物學(xué)特征的外周T細(xì)胞腫瘤[1]。瘤細(xì)胞起源于CD4+的濾泡輔助性T淋巴細(xì)胞(follicular helper T cells，TFH)，好發(fā)于老年患者，大部分就診時(shí)處于進(jìn)展期，具有侵襲性；臨床表現(xiàn)為肝、脾、淋巴結(jié)腫大，結(jié)外器官受累，同時(shí)多伴有乏力、發(fā)熱、盜汗、體重降低等癥狀以及自身免疫功能異常；對(duì)化療耐受差，中位生存期短[2]。本文分析海南醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院收治的1例AITL，探討AITL的臨床病理特征、診斷及治療，報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者男性，54歲，農(nóng)民，保定市人。因間斷咳嗽伴發(fā)憋1月余，于2016-11-25入院。既往體健。入院后查CT提示縱隔、腋窩內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩肺小葉間隔增厚，局部網(wǎng)格狀改變，考慮癌性淋巴管炎可能性大，脾臟體積增大，腹腔內(nèi)、腹膜后及雙側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)。血常規(guī)：WBC 6.99×109L-1，HGB 72 g·L-1，PLT 163×109L-1，中性粒細(xì)胞83.4%。入院后患者HGB進(jìn)行性減少，考慮不除外淋巴系統(tǒng)腫瘤。查體：T 38.1 ℃，P 106 次·min-1，R 21次·min-1，BP 130/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神清、中度貧血貌，全身皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)及瘀斑。淺表多處淋巴結(jié)可觸及明顯腫大，頸部最大者3.0 cm×2.0 cm×2.0 cm，腹股溝最大者3.5 cm×3.0 cm×2.0 cm，均質(zhì)中，輕度粘連，無(wú)壓痛。結(jié)膜蒼白，胸骨無(wú)壓痛，雙肺呼吸音粗，未聞及啰音。心音正常，HR 106次·min-1，律齊，無(wú)雜音。腹軟，肝脾未觸及。雙下肢無(wú)水腫。抗人球蛋白試驗(yàn)：抗IgG+C3陽(yáng)性()，抗IgG陽(yáng)性()，抗C3陽(yáng)性()?？购丝贵w胞漿顆粒型1：100。EB病毒VCA抗體IgG陽(yáng)性，EB-DNA 1.5×105。CD55、CD59陰性。CD4+/CD8+0.16。骨髓象：骨髓增生活躍，粒系比例增高，成熟紅細(xì)胞輕度大小不等，淋巴細(xì)胞占13%，未見(jiàn)骨髓侵犯。骨髓病理：骨髓有核細(xì)胞增生程度較活躍(60%)，粒/紅比例大致正常，粒系以偏成熟階段細(xì)胞為主，偏幼稚細(xì)胞散在分布，紅系以中晚幼紅細(xì)胞為主，巨核細(xì)胞數(shù)量在正常范圍，胞體小，分葉少，淋巴細(xì)胞散在分布，骨髓間質(zhì)未見(jiàn)明顯膠原纖維增生，未見(jiàn)異常細(xì)胞浸潤(rùn)。淋巴結(jié)活檢后取淋巴結(jié)印片(圖1)：片中可見(jiàn)彌漫分布單一性的幼稚淋巴瘤細(xì)胞,核直徑較大,染質(zhì)較粗,核仁易見(jiàn),個(gè)別瘤細(xì)胞可見(jiàn)較多核分裂。淋巴結(jié)病理(圖2)：(頸部)淋巴結(jié)被膜增厚，結(jié)構(gòu)完全破壞，代之以彌漫性病變，細(xì)胞成分復(fù)雜，以中等偏大的異型淋巴樣細(xì)胞為主，多為單核，個(gè)別雙核，核圓形或輕度不規(guī)則，染色質(zhì)粗，部分可見(jiàn)1～3個(gè)核仁，核分裂易見(jiàn)，背景中混雜以漿細(xì)胞、小淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞等；免疫組織化學(xué)：CD21顯示紊亂的濾泡網(wǎng)，CD20灶性(+)，CD3(+)，CD10(+)，ki-67(+)50%，BCL-6(+)，CXCL-13(+)，PD-1(+)，CD38部分(+)，IGM散在(+)；EBER(+)>100 個(gè)·HP-1；診斷：(頸部)淋巴結(jié)非霍奇金血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤。結(jié)合上述檢查最終診斷：1)血管免疫母細(xì)胞性T細(xì)胞淋巴瘤(Ⅲ期B組)；2)自身免疫性溶血性貧血。

于2016-12-11、2017-01-10、2017-02-14分別給予改良CHOPE(環(huán)磷酰胺0.6 g d1—2，長(zhǎng)春新堿2 mg d1，吡柔比星20 mg d1—4，醋酸潑尼松100 mg d1—5，依托泊苷 150 mg d4—5)方案化療，聯(lián)合沙利度胺100 mg qd；給予3個(gè)療程后查血常規(guī)：WBC 7.0×109L-1，HGB 114 g·L-1，PLT 223×109L-1。復(fù)查抗人球蛋白試驗(yàn)弱陽(yáng)性。胸腹部CT示：1)縱隔、腋窩內(nèi)多發(fā)腫大淋巴結(jié)，兩肺小葉間隔增厚，局部網(wǎng)格狀改變，較前好轉(zhuǎn)；2)腹腔內(nèi)、腹膜后及雙側(cè)腹股溝多發(fā)腫大淋巴結(jié)，較前縮小。并繼續(xù)規(guī)律化療8個(gè)療程，2年后復(fù)發(fā)，血常規(guī)：WBC 15.7×109L-1，HGB 65 g·L-1，PLT 37×109L-1；骨髓像：增生明顯活躍，見(jiàn)彌漫分布幼稚淋巴細(xì)胞,核染質(zhì)較粗,核仁易見(jiàn)，考慮淋巴瘤骨髓浸潤(rùn)。患者放棄治療，最終死亡。

2 討論

AITL來(lái)源于淋巴結(jié)生發(fā)中心的濾泡輔助性T細(xì)胞，是以T淋巴細(xì)胞異常增生伴高內(nèi)皮血管及濾泡樹(shù)突狀細(xì)胞增生為主要特征的外周T細(xì)胞淋巴瘤。早期臨床表現(xiàn)與結(jié)核性淋巴結(jié)炎、壞死性淋巴結(jié)炎及結(jié)核性胸膜炎類(lèi)似，易被誤診。常表現(xiàn)為發(fā)熱、乏力、盜汗，同時(shí)伴有肝脾及淋巴結(jié)腫大，部分患者可有骨髓受累等全身癥狀，大部分患者伴有免疫功能系統(tǒng)紊亂，如自身免疫性溶血性貧血及血管炎等[1-2]。本例患者因肺部浸潤(rùn)就診，存在發(fā)熱、乏力及全身淋巴結(jié)腫大，同時(shí)伴有自身免疫性溶血性貧血，癥狀較典型。AITL發(fā)病機(jī)制不明，目前認(rèn)為該病與EBV的潛在感染密切相關(guān)，在免疫功能低下時(shí)，可誘導(dǎo)B細(xì)胞的多克隆性增生，繼而在附加突變的基礎(chǔ)上導(dǎo)致淋巴瘤發(fā)生，因此AITL常常繼發(fā)大B細(xì)胞性淋巴瘤。本例患者EB病毒VCA抗體IgG及DNA均陽(yáng)性，提示其發(fā)病可能與既往EB病毒感染相關(guān)[3]。

經(jīng)典的AITL受累淋巴結(jié)具有下列形態(tài)學(xué)特點(diǎn)[4]：1)淋巴結(jié)結(jié)構(gòu)不同程度破壞，部分可有邊緣竇或?yàn)V泡殘存，分支狀血管顯著增生，部分患者血管壁透明變性，伴糖原染色陽(yáng)性物質(zhì)沉積。2)淋巴瘤細(xì)胞大小不等，細(xì)胞胞質(zhì)豐富，淡染，核多形性或圓形，染色質(zhì)細(xì)膩。3)漿細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、反應(yīng)性小淋巴細(xì)胞及組織細(xì)胞散在分布。瘤細(xì)胞表達(dá)特異性標(biāo)志物：腫瘤細(xì)胞表達(dá)T細(xì)胞分化抗原CD3，大部分瘤細(xì)胞表達(dá)CD4；不表達(dá)CD7與CD8，同時(shí)表達(dá)CD10、CXCL13、Bcl-6、PD-1。本例患者淋巴結(jié)組織形態(tài)學(xué)及免疫組織化學(xué)均符合典型AITL特點(diǎn)。其中CD10陽(yáng)性是診斷AITL和結(jié)外病變的重要表型，CXCL13的表達(dá)有助于對(duì)AITL的形態(tài)學(xué)譜進(jìn)行描述，進(jìn)一步支持AITL來(lái)自于輔助性T細(xì)胞；同時(shí)本例患者EB DNA高滴度陽(yáng)性，提示與EB病毒感染密切相關(guān)[5]；本例患者淋巴結(jié)印片結(jié)果與病理結(jié)果一致，對(duì)于快速診斷及鑒別惡性淋巴瘤具有參考價(jià)值。

AITL為T(mén)細(xì)胞淋巴瘤中的獨(dú)特亞型，目前尚無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案。CHOP化療方案目前仍作為一線治療方案，并輔助局部放療、自體干細(xì)胞移植等。而CHOP方案治療療效欠佳，同時(shí)復(fù)發(fā)率較高，維持時(shí)間短[6]。因AITL常伴有免疫功能異常，導(dǎo)致感染并發(fā)癥較高，可能是導(dǎo)致化療效果欠佳的原因。沙利度胺、來(lái)那度胺、環(huán)孢素等免疫調(diào)節(jié)劑作為輔助化療，對(duì)控制疾病進(jìn)展具有一定療效。部分患者單用沙利度胺治療達(dá)到完全緩解[7]，可能通過(guò)誘導(dǎo)T淋巴瘤細(xì)胞的凋亡、抑制TNF-α的表達(dá)而發(fā)揮雙重抗腫瘤生長(zhǎng)的作用。西達(dá)本胺是一種新型的組蛋白去乙?；敢种苿糠只颊哂行?，目前處于臨床試驗(yàn)過(guò)程中[8]。本例患者采用CHOPE+沙利度胺聯(lián)合化療，最初取得了良好的效果，達(dá)到完全緩解，但2年后患者再次復(fù)發(fā)，瘤細(xì)胞浸潤(rùn)骨髓，轉(zhuǎn)化為淋巴瘤白血病，最終導(dǎo)致死亡。

綜上所述，AITL具有高度侵襲性，常合并免疫功能異常，總體預(yù)后差，進(jìn)展快，部分患者可轉(zhuǎn)化為彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤，常規(guī)CHOP方案療效差，經(jīng)治療雖可獲緩解，但復(fù)發(fā)率高，5年生存率小于20%[7]。同時(shí)AITL誤診率高，確診時(shí)間長(zhǎng)，均不利于患者的臨床治療及預(yù)后。免疫調(diào)節(jié)劑和靶向藥物治療具有一定療效[7]，因此深入研究AITL的發(fā)病機(jī)制，有助于開(kāi)發(fā)靶向藥物治療，對(duì)提高患者的生存質(zhì)量具有重要意義。