朱慧敏，許小津，熊 燕，張美英

(南昌大學(xué)a.研究生院醫(yī)學(xué)部2017級(jí)； b.第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科， 南昌 330006)

卡爾曼氏綜合征(kallmann綜合征)是伴有嗅覺(jué)減退或缺失的特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退癥(IHH),而IHH是指因先天性下丘腦促性腺激素釋放激素(GnRH)分泌或功能障礙，導(dǎo)致垂體分泌促性腺激素減少，引起性腺功能不足的疾病。kallmann綜合征發(fā)病率低，臨床上較少見(jiàn)，南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院2019年7月9日收治1例kallmann綜合征患者，現(xiàn)結(jié)合相關(guān)文獻(xiàn)對(duì)其臨床資料進(jìn)行回顧性分析，報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，女，17歲，因自幼嗅覺(jué)缺失，至今無(wú)第二性征發(fā)育入院?；颊呒覍僭V患者自幼便出現(xiàn)嗅覺(jué)消失，無(wú)法辨別氣味，當(dāng)時(shí)未予以重視。至今患者無(wú)第二性征發(fā)育，乳房未生長(zhǎng)，無(wú)腋毛及陰毛生長(zhǎng)，無(wú)月經(jīng)來(lái)潮。曾于2019年5月至江西省婦幼保健院就診，查促卵泡生成素、促黃體生成素、雌二醇低，顱腦及磁共振提示雙側(cè)嗅球、嗅束未見(jiàn)顯影?，F(xiàn)為進(jìn)一步明確診斷于2019年7月9日入本院內(nèi)分泌科。入院查體：營(yíng)養(yǎng)一般，體型消瘦，神志清楚，甲狀腺未觸及腫大。心率103次·min-1，律齊，未聞及雜音，雙肺呼吸音清，未聞及干濕性啰音。腹軟，無(wú)壓痛及反跳痛。生理反射正常，病理反射未引出。雙下肢無(wú)水腫。?？撇轶w：身高158 cm，體重41 kg，體重指數(shù)(BMI)16.42 kg·m-2，血壓101/71mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，無(wú)皮膚色素沉著，無(wú)視野缺損，耳廓外形正常，粗測(cè)聽(tīng)力正常，鼻腔無(wú)異常分泌物，無(wú)法識(shí)別酒精、醋和清水氣味。無(wú)牙齦缺損，無(wú)唇腭裂。雙乳平坦(乳房Tanner分期Ⅰ期)，無(wú)腋毛生長(zhǎng)，無(wú)陰毛生長(zhǎng)(陰毛Tanner分期：P1期)，幼稚外陰。

輔助檢查(2019-05-06江西省婦幼保健院)?？鼓吕帐瞎芗に?AMH)1.97 ng·mL-1。性腺激素：促卵泡生成素(FSH)0.69 U·L-1↓,促黃體生成素(LH)0.19 mU·mL-1↓，雌二醇(E2)14.2 pg·mL-1↓，泌乳素(PRL)8.47 ng·mL-1(5.18～26.53 ng·mL-1)，睪酮17.62 ng·dL-1(10.83～56.94 ng·dL-1)，孕酮<0.1 ng·mL-1↓。游離甲狀腺激素及抗體：FT3 3.72 pg·mL-1↑，F(xiàn)T4 0.91 ng·dL-1，TSH 5.27 mU·L-1↑，TgAb 493.52 U·mL-1↑，TPOAb 402.68 U·mL-1↑。婦科彩超：始基子宮？卵巢未探及。染色體分析:46，xx，320～400條帶階段G顯帶染色體分析未見(jiàn)明顯異常。2019-06-05雙能骨密度：正位腰椎Z評(píng)分-1.26，骨量減少。垂體/顱腦磁共振平掃：1)垂體MR未見(jiàn)異常；2)雙側(cè)嗅球、嗅束未見(jiàn)顯影，符合Kallmann綜合征表現(xiàn)(影像學(xué)資料丟失)。

入院后完善相關(guān)檢查。1)一般檢查：血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、尿糞常規(guī)、血糖、血脂、葉酸維生素B12、腫瘤四項(xiàng)等均正常。2)性激素檢查：LH<0.07 mU·mL-1↓，F(xiàn)SH 0.98 mU·mL-1↓，E2 19.01 pg·mL-1↓，孕酮<0.21 ng·mL-1↓，PRL 15.32 ng·mL-1，睪酮28 ng·dL-1。3)GnRH興奮試驗(yàn)：注射戈那瑞林25 μg前后各時(shí)點(diǎn)FSH、LH水平變化見(jiàn)表1。4)其他相關(guān)激素：游離甲狀腺激素及抗體：FT3 3.83 pg·mL-1，F(xiàn)T4 1.05 ng·dL-1，TSH 10.617 mU·L-1↑，TgAb 425 U·mL-1↑，TPOAb>1300 U·mL-1↑。生長(zhǎng)激素1.04 ng·mL-1。皮質(zhì)醇(8：00)18.08 μg·dL-1，(0：00)1.15 μg·dL-1。醛固酮(臥位)10.39 ng·dL-1，(立位)27.31 ng·dL-1。血管緊張素(臥位)111.9 pg·mL-1↑，(立位)123.9 pg·mL-1↑，ACTH正常。5)影像學(xué)檢查：常規(guī)心電圖：竇性心律、房性早搏。雙腎上腺CT平掃描+增強(qiáng)：左側(cè)腎上腺內(nèi)側(cè)支稍增粗，增強(qiáng)后強(qiáng)化均勻。6)基因檢測(cè)：患者FGFR1基因雜合缺失，其父母均陰性。

表1 注射戈那瑞林前后不同時(shí)刻患者激素水平情況 mU·mL-1

2 討論

kallmann綜合征是伴有嗅覺(jué)減退或缺失的低促性腺激素性性腺功能減退癥，嗅覺(jué)異常這一特征將KS與其他類型的IHH區(qū)別開(kāi)來(lái)，后者嗅覺(jué)功能正常。IHH臨床少見(jiàn)，有研究[1]表明，IHH男性發(fā)病率為1/4000～1/10 000，女性發(fā)病率較男性低2～5倍；而Kallmann綜合征約占IHH的40%～60%。Kallmann綜合征是一種遺傳異質(zhì)性疾病，與遺傳和基因突變有關(guān)，可呈常染色體顯性或隱形遺傳。隨著基因組測(cè)序及生物信息學(xué)的發(fā)展，目前已報(bào)道有超過(guò)20個(gè)基因突變與Kallmann綜合征有關(guān)，常見(jiàn)的包括：KAL1、FGFR1、FGF8、CHD7，ANOS1、HS6ST1、Sox10、SEMA3A、WDR11、IL17RD、PROKR2、PROK2，F(xiàn)EZF139[2-3]。這些基因在胚胎發(fā)育過(guò)程中參與一組專門處理嗅覺(jué)的神經(jīng)細(xì)胞(嗅覺(jué)神經(jīng)元)的形成和遷移，這些神經(jīng)細(xì)胞起源于嗅覺(jué)區(qū)域的中樞神經(jīng)系統(tǒng)之外，胚胎發(fā)育過(guò)程中遷移到大腦中嗅球的位置，而嗅球?qū)π嵊X(jué)的感知起著至關(guān)重要的作用。GnRH神經(jīng)元是起源于神經(jīng)嵴和外胚層祖細(xì)胞，然后在發(fā)育過(guò)程中同嗅覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞一同遷移到大腦，這一途徑就提供了嗅覺(jué)與生殖之間的發(fā)育聯(lián)系。這些基因突變擾亂了嗅覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞和產(chǎn)生GnRH神經(jīng)細(xì)胞的遷移，產(chǎn)生GnRH的神經(jīng)元在大腦中的錯(cuò)位就無(wú)法產(chǎn)生GnRH，導(dǎo)致IHH的發(fā)生，此外，嗅覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞沒(méi)有延伸到嗅球，這個(gè)個(gè)體的嗅覺(jué)就會(huì)受損或缺失，從而導(dǎo)致Kallmann綜合征[4]。

有報(bào)道[5]提出，Kallmann綜合征除嗅覺(jué)缺失外，也有腭裂和唇裂，少牙齦和手足裂，色盲，單側(cè)腎發(fā)育不全，中樞聽(tīng)力障礙，手的鏡像運(yùn)動(dòng)(同步運(yùn)動(dòng))和共濟(jì)失調(diào)，色盲。本例患者是一名青少年女性，臨床上罕見(jiàn)，主要表現(xiàn)為嗅覺(jué)缺失及無(wú)第二性征發(fā)育。通過(guò)GnRH興奮試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)LH及FSH基礎(chǔ)值極低(其中LH低于0.7 mU·mL-1)，予以戈那瑞林25 μg靜脈注射后，LH峰值小于6 mU·mL-1，F(xiàn)SH值雖呈翻倍增長(zhǎng)，但峰值延遲。結(jié)合患者垂體及顱腦磁共振結(jié)果報(bào)嗅球、嗅束無(wú)顯影，可診斷患者Kallmann綜合征。后進(jìn)一步完善基因檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)FGFR1雜合缺失，該基因通常以常染色體顯性遺傳為主，但其父母均無(wú)該基因及其他相關(guān)基因的缺失，考慮患者FGFR1雜合缺失為基因突變所致，故進(jìn)一步診斷明確。

Kallmann綜合征女性患者在治療上，通常采用雌孕激素替代治療，該患者無(wú)第二性征發(fā)育，首先應(yīng)予以戊酸雌二醇1 mg·d-1(6～12月)，后增加劑量至2 mg·d-1(6～12月)，補(bǔ)充雌激素，促進(jìn)乳房、子宮、卵巢及外生殖器的發(fā)育，到達(dá)成人水平后，再周期性聯(lián)合孕激素模擬正常生理周期，若要懷孕，則用脈沖式GnRH治療，誘導(dǎo)規(guī)律月經(jīng)及促進(jìn)排卵[6]。同時(shí)，該患者伴有亞臨床甲狀腺機(jī)能減退及橋本甲狀腺炎，需加用左甲狀腺素鈉片50 μg·d-1治療。

Kallmann綜合征作為一種特殊類型的IHH，發(fā)病率低，臨床上罕見(jiàn)，很多患者對(duì)自己第二性征未發(fā)育未引起重視，或羞于啟齒，不愿來(lái)院就診，導(dǎo)致不能得到及時(shí)有效的治療。同時(shí)臨床上很多醫(yī)師對(duì)該病不清楚或在診治方面存在疑惑，造成漏診或誤診，延誤患者治療。本案例，從臨床表現(xiàn)、診斷到治療，比較全面地展現(xiàn)了Kallmann綜合征的診療思維，為臨床醫(yī)師提供了一個(gè)較好的病例。