陶 碩，張 旗

糖尿病(diabetes mellitus，DM)是一類全球日益流行的以高血糖為特征的系統(tǒng)性代謝性疾病，主要由胰島素分泌不足和/或胰島素功能障礙所引起[1]。DM主要分為兩種類型，1型糖尿病(T1DM)和2型糖尿病(T2DM)。不論是T1DM還是T2DM，患者長(zhǎng)期高血糖都可直接導(dǎo)致視網(wǎng)膜、腎臟、周圍神經(jīng)、心血管系統(tǒng)、皮膚等多種組織器官結(jié)構(gòu)異常及功能障礙，進(jìn)而引發(fā)相應(yīng)的并發(fā)癥[2]。近年來(lái)大量研究證實(shí)DM也能影響多種口腔組織的結(jié)構(gòu)與功能[3-4]，如黏膜、唾液腺、舌及牙周組織等。如今越來(lái)越多的研究還指出，DM也能夠影響牙髓組織的結(jié)構(gòu)與功能，主要表現(xiàn)在血管病變[5-6]、膠原異常[7]、病理性鈣化[6-7]及組織修復(fù)能力異常[8]這四個(gè)方面，其中的機(jī)制可能與慢性低度炎癥反應(yīng)[9]及氧化應(yīng)激[10]有關(guān)。該領(lǐng)域的相關(guān)研究最早于20世紀(jì)60年代被報(bào)道，自21世紀(jì)以來(lái)愈發(fā)受到關(guān)注，目前仍處于起步階段，且缺乏系統(tǒng)地概括與分析。本文擬從DM宿主牙髓組織病理改變、可能機(jī)制以及未來(lái)展望3個(gè)方面對(duì)DM與牙髓組織病變關(guān)系的研究現(xiàn)狀作一綜述，以期為完善DM患者活髓保存的診治策略提供理論基礎(chǔ)。

1 DM宿主牙髓組織的病理改變

1.1 血管病變

DM患者長(zhǎng)期高血糖可引起各種大小血管的病理改變，從而導(dǎo)致大血管并發(fā)癥及微血管并發(fā)癥的發(fā)生，如冠心病、糖尿病足、糖尿病腎病、糖尿病角膜病等[2,4]。牙髓組織是一種典型的微循環(huán)組織，其特點(diǎn)在于被無(wú)讓性的牙本質(zhì)包繞，所含血管僅靠狹窄的根尖孔和/或副根管與周圍組織相連，缺乏有效的側(cè)支循環(huán)。由于這種結(jié)構(gòu)的特殊性，DM患者牙髓組織血管可能更易受高血糖的影響而發(fā)生病變[4]。

1.1.1 基底膜增厚 早在20世紀(jì)60年代，Bender和Burket等[11-12]就已發(fā)現(xiàn)臨床上DM患者無(wú)齲壞牙齒的牙髓可以發(fā)生不能解釋為其他原因的疼痛，并將其稱為糖尿病性牙痛。隨后Russel[13]首次對(duì)DM患者(病程15～24年，年齡23～39歲，提示為T1DM)無(wú)齲病牙齒的牙髓組織進(jìn)行組織學(xué)觀察。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，牙髓組織中存在同牙周組織一樣的血管炎及基底膜增厚現(xiàn)象，并累及所有血管，在組織中心區(qū)域尤為顯著。該研究還發(fā)現(xiàn)，DM患者牙髓組織中出現(xiàn)了更多似鐮刀狀的鈣化團(tuán)塊，學(xué)者推測(cè)這些鈣化團(tuán)塊可能是長(zhǎng)期高血糖所致的硬化性血管。20世紀(jì)70年代，Bissada和Sharawy[14]也對(duì)DM患者的牙髓進(jìn)行了組織學(xué)觀察，但未發(fā)現(xiàn)血管病變，不過(guò)在牙齦組織中觀察到了血管壁增厚伴血流量減少的現(xiàn)象，他們認(rèn)為這可能與DM病程有關(guān)，牙髓組織中出現(xiàn)血管病變的時(shí)間可能會(huì)晚于牙齦組織。近年來(lái)王曉麗等[5]通過(guò)超微結(jié)構(gòu)觀察，發(fā)現(xiàn)T2DM患者也存在牙髓毛細(xì)血管基底膜增厚的現(xiàn)象，并伴有負(fù)電荷位點(diǎn)數(shù)減少(提示通透性增加)，血管內(nèi)皮細(xì)胞及周細(xì)胞腫脹、結(jié)構(gòu)紊亂，線粒體腫脹、嵴消失，血管周圍還有少量中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)。近期Moraru等[6]研究還發(fā)現(xiàn)，T2DM患者牙髓組織除了存在上述的血管壁增厚及微鈣化外，還存在冠髓內(nèi)血管數(shù)目下降、管徑增大的現(xiàn)象。

1.1.2 血流量減少 21世紀(jì)初，Amatyakul等[15-16]利用激光多普勒流量計(jì)檢測(cè)了鏈脲佐菌素(STZ)誘導(dǎo)的T1DM大鼠牙髓組織內(nèi)血流量的變化，結(jié)果發(fā)現(xiàn)T1DM大鼠牙髓血流量顯著減少，可能與內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂及內(nèi)皮細(xì)胞舒張因子的釋放減少有關(guān)。

1.2 膠原異常

健康牙髓的基質(zhì)中含有豐富的膠原纖維，主要為Ⅰ型及Ⅲ型膠原，由成牙本質(zhì)細(xì)胞及成纖維細(xì)胞合成與分泌。膠原纖維可增強(qiáng)基質(zhì)的粘性，使組織壓的增加及炎癥浸潤(rùn)范圍僅局限在受損區(qū)，不易擴(kuò)散到整個(gè)牙髓。然而有研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠牙髓組織中膠原濃度較健康大鼠明顯降低[17]，且體外高糖環(huán)境下成牙本質(zhì)細(xì)胞分泌Ⅰ型膠原的水平也顯著減少[18]。還有研究發(fā)現(xiàn)T2DM患者牙髓組織中存在廣泛的膠原纖維化，學(xué)者認(rèn)為這可能與局部缺血缺氧或膠原蛋白非酶糖基化導(dǎo)致的代償性反應(yīng)有關(guān)[5-6]。以上研究表明，DM能夠引起牙髓膠原纖維數(shù)目及形態(tài)的異常，可能不利于牙髓損傷后局部炎癥的控制。

1.3 病理性鈣化

Moraru和Inagaki等[6-7]在對(duì)DM宿主牙髓進(jìn)行組織學(xué)觀察的同時(shí)還發(fā)現(xiàn)了更多異位鈣化團(tuán)塊的存在，且伴隨著前期牙本質(zhì)的增厚[7]，這一結(jié)果與Lee等研究[19]一致，提示DM能夠引起牙髓發(fā)生病理性鈣化[7]。

1.4 組織修復(fù)異常

牙髓受損后的自我修復(fù)能力是活髓保存的重要生物學(xué)基礎(chǔ)。Garber等[8]研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠的上頜第一磨牙在直接蓋髓處理后4周，形成完整修復(fù)性牙本質(zhì)橋的比例只有53.8%，而健康大鼠為92.9%。R?escu等[20]進(jìn)行的臨床隨訪研究也發(fā)現(xiàn)，T2DM患者直接蓋髓術(shù)術(shù)后1年成功率只有38.2%，學(xué)者指出T2DM可能是活髓保存治療的相對(duì)禁忌證，不過(guò)該研究并未對(duì)健康人群直接蓋髓治療的成功率進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。另外，還有部分體外研究顯示，高糖環(huán)境下牙髓細(xì)胞增殖、遷移及分化能力下降，衰老牙髓細(xì)胞比例增多[21-22]。上述研究提示，DM可能會(huì)阻礙修復(fù)性牙本質(zhì)的形成。然而另有研究顯示，DM可促進(jìn)大鼠牙齒外漂白后反應(yīng)性牙本質(zhì)的形成[23-24]。針對(duì)這一看似矛盾的結(jié)果，筆者推測(cè)這可能與牙髓損傷的性質(zhì)及途徑、DM病情嚴(yán)重程度(如病程、血糖水平)有關(guān)。除了第三期牙本質(zhì)形成異常外，Abbassy等[25]還發(fā)現(xiàn)DM大鼠繼發(fā)性牙本質(zhì)的形成顯著減少，表現(xiàn)為牙本質(zhì)礦化沉積率(mineral apposition rate，MAR)及牙本質(zhì)形成率(dentin formation rate，DFR)的降低。

2 DM引起牙髓組織修復(fù)異常的可能機(jī)制

2.1 慢性低度炎癥反應(yīng)

DM患者體內(nèi)存在局部或系統(tǒng)性慢性低度炎癥反應(yīng)，這種炎癥反應(yīng)與感染、創(chuàng)傷引起的炎癥反應(yīng)不同，是一種慢性、亞臨床性、非特異性免疫介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[26-27]，被認(rèn)為是DM并發(fā)癥的重要發(fā)病機(jī)制[28]。例如在糖尿病皮膚組織中，這種預(yù)先存在的慢性低度炎癥可在皮膚受損后使原本的急性炎癥期延遲，轉(zhuǎn)變?yōu)槁匝装Y，最終導(dǎo)致創(chuàng)面難愈的發(fā)生[29]。

近年來(lái)有部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)了DM宿主牙髓組織中也可能存在慢性低度炎癥反應(yīng)的相關(guān)證據(jù)[6,9,17]。Catanzaro等[17]研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠牙髓組織中激肽釋放酶和髓過(guò)氧化物酶活性增加，提示激肽釋放酶-激肽系統(tǒng)及中性粒細(xì)胞被激活，學(xué)者們認(rèn)為這可能與局部炎癥反應(yīng)有關(guān)。Nakajima等[9]發(fā)現(xiàn)，在OLETF大鼠(自發(fā)性T2DM模型)牙髓組織中炎癥介質(zhì)IL-1β、S100A8及S100A9的mRNA水平增加，并伴有晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)及其受體(RAGE)水平的增加。該研究還發(fā)現(xiàn)，AGE可通過(guò)RAGE-MAPK信號(hào)通路促進(jìn)大鼠牙髓細(xì)胞S100A8和S100A9 mRNA的表達(dá)[9]。這些結(jié)果提示T2DM大鼠牙髓組織中的局部高糖環(huán)境可使AGE生成增多，AGE通過(guò)與受體RAGE結(jié)合引起炎癥介質(zhì)表達(dá)增加[9]。此外，還有部分臨床研究顯示，T2DM患者牙髓組織中也存在炎細(xì)胞浸潤(rùn)及炎癥介質(zhì)表達(dá)增多的現(xiàn)象，提示臨床上DM患者雖未出現(xiàn)牙髓病癥狀，但牙髓中可能已經(jīng)存在亞臨床性的慢性低度炎癥反應(yīng)[6,30]。

然而目前該方面研究較為缺乏，關(guān)于DM能否引起牙髓發(fā)生慢性低度炎癥反應(yīng)還需更多的研究加以證實(shí)，這種低度炎癥反應(yīng)在糖尿病宿主牙髓損傷修復(fù)過(guò)程中的作用及機(jī)制也需進(jìn)一步探索。

2.2 氧化應(yīng)激

根據(jù)Brownlee教授[31]提出的“統(tǒng)一理論”假說(shuō)，氧化應(yīng)激是DM并發(fā)癥的首要發(fā)病機(jī)制，即局部高糖微環(huán)境可引起線粒體ROS的過(guò)量生成，ROS進(jìn)而激活多元醇通路、氨基己糖途徑、AGE途徑及PKC途徑，引起細(xì)胞內(nèi)核酸、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)等生物大分子的損害，使細(xì)胞功能受損及凋亡增加，最終導(dǎo)致組織損傷[31]。

Leite等[10，32]研究發(fā)現(xiàn)，STZ誘導(dǎo)的T1DM大鼠造模后6周切牙牙髓組織中涎酸(一種過(guò)氧化氫清道夫)濃度下降，過(guò)氧化氫酶活性升高；四氧嘧啶誘導(dǎo)的T1DM大鼠牙髓組織中也出現(xiàn)了類似的氧化與抗氧化指標(biāo)失衡的現(xiàn)象，即抗氧化物酶SOD、谷胱甘肽過(guò)氧化物酶及谷胱甘肽還原酶活性的下降，另外抗氧化劑蝦青素的使用能夠部分緩解這種失衡狀態(tài)。一項(xiàng)新近臨床研究也顯示，T2DM患者牙髓組織中抗氧化劑褪黑素(MEL)濃度降低、iNOS水平增加，而體外高糖環(huán)境下加入MEL可使人牙髓細(xì)胞iNOS的表達(dá)水平回復(fù)正常，表明MEL可緩解DM引起的牙髓氧化應(yīng)激狀態(tài)，這也反向輔證了DM患者牙髓組織中存在氧化應(yīng)激[33]。此外，Lee等[34]體外研究還發(fā)現(xiàn)，過(guò)量葡萄糖自氧化產(chǎn)生的氧化應(yīng)激狀態(tài)下人牙髓細(xì)胞活力明顯受到抑制，表現(xiàn)為細(xì)胞增殖活性下降、炎癥因子(ICAM-1、VCAM-1、COX-2)表達(dá)增多、促血管生成因子(VEGF、EGF、PDGF)及礦化相關(guān)因子(DMP-1、DSPP、BMP-2、BMP-7、RUNX-2)表達(dá)減少、ALP活性及細(xì)胞外基質(zhì)礦化水平降低，該結(jié)果提示氧化應(yīng)激可能是糖尿病宿主牙髓組織修復(fù)異常的重要發(fā)病機(jī)制。

3 展 望

隨著口腔醫(yī)學(xué)的興起，探討口腔健康與系統(tǒng)性疾病的關(guān)系已成為研究熱點(diǎn)。自21世紀(jì)以來(lái)，DM影響牙髓組織結(jié)構(gòu)與功能的研究愈發(fā)受到關(guān)注，然而該領(lǐng)域研究仍處于起步階段，很多關(guān)鍵問(wèn)題尚未闡明。例如，臨床上DM是否為活髓保存治療的相對(duì)禁忌證？活髓保存治療的預(yù)后除了與牙髓損傷程度、蓋髓材料等局部因素有關(guān)以外，是否還應(yīng)考慮DM患者的全身狀態(tài)如病程、血糖水平？DM治療藥物是否也會(huì)對(duì)活髓保存治療的預(yù)后造成影響？因近期一項(xiàng)研究顯示二甲雙胍可通過(guò)激活A(yù)MPK通路促進(jìn)人牙髓細(xì)胞的分化[35]。由此看來(lái)，未來(lái)還需開(kāi)展更多的臨床及基礎(chǔ)研究以進(jìn)一步證實(shí)DM與牙髓組織病變的重要聯(lián)系，并深入探討其中的機(jī)制，這將為完善臨床上DM患者活髓保存的診治策略提供理論基礎(chǔ)。