練 鑫，李 杰，吳小芬，陳 挺

(麗水市中心醫(yī)院泌尿外科，浙江 麗水323000)

糖尿病是一組主要特征為高血糖的代謝性疾病，多因胰島素分泌缺陷或生物作用受損所致[1]。由于糖尿病患者機體長期處于高血糖狀態(tài)，因此腎臟、心臟、眼睛、神經(jīng)、血管等容易受到慢性損害，進而出現(xiàn)功能障礙[2]。因糖尿病而引起的泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥也是影響患者生活質(zhì)量的重要因素之一，下尿路癥狀作為常見泌尿系統(tǒng)并發(fā)癥之一，早期階段無明顯臨床表現(xiàn)，不易被發(fā)現(xiàn)，隨著病情進展至中晚階段，患者逐漸表現(xiàn)出尿潴留、排尿習慣變化、尿路感染、尿失禁、腎衰竭等癥狀，嚴重影響患者生活質(zhì)量。因此對于下尿路癥狀也應早發(fā)現(xiàn)早治療。早期無癥狀的糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是指患者所出現(xiàn)的顱神經(jīng)、脊神經(jīng)、植物神經(jīng)病變等，常表現(xiàn)出雙側(cè)肢體疼痛、麻木和感覺異常，可累及消化、心血管系統(tǒng)和泌尿生殖系統(tǒng)，誘發(fā)下尿路癥狀[3]。因此，分析周圍神經(jīng)病變對無下尿路癥狀糖尿病婦女尿液病原菌的影響，能為臨床診斷無下尿路癥狀糖尿病婦女周圍神經(jīng)病變，改善預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2015年1月至2019年12月在麗水市中心醫(yī)院就診的90例無下尿路癥狀的糖尿病婦女進行研究。年齡35～74歲，平均(54.98±5.34)歲。病史7個月～10年，平均(6.95±2.37)年。

1.2 診斷標準

周圍神經(jīng)病變[4]：①明確的糖尿病病史；②存在肢體末端麻木、疼痛、感覺異常等癥狀；③足部溫度覺、振動覺、腳針刺痛覺、10克尼龍絲觸壓覺、神經(jīng)肌電圖等檢查中存在兩項或以上陽性者。

1.3 納入標準與排除標準

納入標準：①符合醫(yī)學診斷糖尿病、周圍神經(jīng)病變的標準；②年齡≥18周歲；③尿培養(yǎng)陰性者；④近3個月內(nèi)無抗生素使用史；⑤無下尿路癥狀；⑥治療依從性好，理解并簽署知情同意書。排除標準：①合并泌尿系結石、泌尿生殖道解剖異常、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、泌尿系統(tǒng)感染的患者；②合并嚴重臟器障礙的患者；③藥物濫用史或酒精依賴史者；④嚴重精神疾病或認知障礙患者。

1.4 尿液的采集和病原菌檢測

所有患者隨機采集中段尿液30～40mL，半小時內(nèi)送至化驗室，通過16S rRNA高通量測序方法檢測患尿液菌群含量，并記錄菌群豐度多樣性及每樣本在菌屬水平上的分布情況。

1.5 觀察指標

①一般資料：包括年齡、身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、生育史、絕經(jīng)狀態(tài)、血脂、血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿比重、尿蛋白定量、尿白蛋白/肌酐比值(urinary albumin/creatinine ratio，UACR)、血肌酐、估算的腎小球濾過率(estimated glomerular filtration rate，eGRF)；②尿液病原菌種類、構成比、相對豐度：菌處理后的中段尿液進行定量培養(yǎng)，依照相關操作進行菌株分離，使用全自動細菌培養(yǎng)鑒定設備確定菌種，同一患者同一天分離的相同菌株只計1次鑒定結果。

1.6 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 兩組患者的一般資料比較

周圍神經(jīng)病變組與對照組婦女的年齡、BMI、孕次、產(chǎn)次、絕經(jīng)狀態(tài)、是否高血壓、空腹血糖、糖化血紅蛋白、尿比重、尿蛋白定量、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、總膽固醇、血肌酐、eGRF比較差異均統(tǒng)計學無意義(均P>0.05)。周圍神經(jīng)病變組患者的糖尿病病程顯著短于對照組(P<0.05)，血尿酸水平顯著低于對照組(P<0.05)，UACR顯著高于對照組(P<0.05)，視網(wǎng)膜病變率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 兩組患者的一般資料比較

2.2 兩組患者尿液病原菌種類及構成比比較

周圍神經(jīng)病變組與對照組婦女的尿液病原菌種類以大腸埃希菌為主，病原菌構成比比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者尿液病原菌種類及構成比比較[n(%)]

2.3 兩組患者尿液菌群相對豐度比較

周圍神經(jīng)病變組支原體科菌相對豐度顯著高于對照組(P<0.05)，而丙酸桿菌科、蛭弧菌科、乳酸菌屬、丙酸桿菌屬、蛭弧菌屬相對豐度均顯著低于對照組(P<0.05)，其余菌群相對豐度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

圖1 兩組患者尿液菌群相對豐度比較(LDA值>4，P<0.05；A：菌科；B：菌屬)

3 討論

3.1 糖尿病周圍神經(jīng)病變概述

世界范圍內(nèi)糖尿病的患病率逐年升高，每年患者人數(shù)增加約5%[5]，其主要特征是小纖維神經(jīng)損害，表現(xiàn)為遠端對稱多發(fā)性周圍神經(jīng)病變，感覺運動和自主神經(jīng)功能喪失。DPN是糖尿病患者常見的慢性并發(fā)癥之一，其在糖尿病患者中DPN的患病率高達50%。近年來，DPN的研究成為熱點，但其發(fā)病機制尚未明確，主要有高血糖途徑血管損害和生長因子缺乏[6]。DPN是目前臨床中已知的影響膀胱功能的因素之一，研究發(fā)現(xiàn)DPN的發(fā)生與尿液菌群微生態(tài)變化相關[7]，女性2型糖尿病患者表現(xiàn)出尿微生物生態(tài)失衡，細菌多樣性減少。其次，近半數(shù)的糖尿病患者會出現(xiàn)神經(jīng)源性膀胱尿道功能障礙，隨著病情進展可能出現(xiàn)尿失禁、殘余尿量增多，誘發(fā)反復尿路感染，且有研究證實患者的泌尿道菌群多樣性和豐富度明顯降低[8]。因此，分析周圍神經(jīng)病變對無下尿路癥狀糖尿病婦女尿液病原菌的影響，對臨床診斷無下尿路癥狀糖尿病婦女周圍神經(jīng)病變的診治有重要意義。

3.2 糖尿病周圍神經(jīng)病變對尿液病原菌的影響

本研究比較了周圍神經(jīng)病變組與對照組婦女的一般臨床資料，結果顯示周圍神經(jīng)病變組患者的糖尿病病程顯著短于對照組，血尿酸水平顯著低于對照組，UACR顯著高于對照組，視網(wǎng)膜病變率顯著高于對照組(P<0.05)，可能的原因為糖尿病病程初期患者對于自身血糖的管理能力較差，血糖反復波動，加速病情的進展，影響了機體的代謝功能，促使尿酸以微晶體的形式析出，在血管壁上沉積，誘發(fā)了局部炎癥，對血管內(nèi)皮產(chǎn)生損傷，同時也促進了機體氧化應激反應，進而誘發(fā)了周圍神經(jīng)病變的發(fā)生[9]。此外，本研究分析了周圍神經(jīng)病變組與對照組婦女的尿液病原菌種類及構成比，結果顯示兩組患者的尿液病原菌種類及構成比比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但周圍神經(jīng)病變組婦女尿液中支原體科菌屬相對豐度較高(P<0.05)，而丙酸桿菌科、蛭弧菌科、乳酸菌屬、丙酸桿菌屬、蛭弧菌屬相對豐度均顯著低于對照組(P<0.05)，其余菌群相對豐度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，提示合并周圍神經(jīng)病變會整體降低糖尿病患者尿液的菌群豐度，但不會改變病原菌的種類及構成比，說明周圍神經(jīng)病變在尿液微生物群的生態(tài)失衡中有重要作用。支原體為泌尿生殖系統(tǒng)感染的相關機會性病原菌之一，本研究結果說明周圍神經(jīng)病變患者的泌尿生殖系統(tǒng)更容易發(fā)生支原體感染。有學者已證實蛭弧菌屬對副溶血性弧菌等革蘭陽性、陰性菌均有殺滅的作用，在腸道疾病的防治中有重要作用，但其在尿液菌群中的作用需要進一步探究[10]。乳桿菌屬為有利于人類健康的菌屬，正常女性陰道中乳酸桿菌可分泌乳酸而增加陰道酸性，進而抑制病原菌的生長，預防細菌性陰道炎的發(fā)生，因此高比例的乳桿菌對于泌尿道有保護作用[11]。在本研究中周圍神經(jīng)病變婦女的尿液乳桿菌屬降低，說明尿液菌群紊亂，但其在疾病發(fā)生、發(fā)展中的作用仍需要深入探究。在本研究中采集清潔中段尿時可能會引入雜菌，造成污染，且目前的臨床檢測僅能精確至菌屬，無法深入分析基因及功能層面的作用。

綜上所述，無下尿路癥狀糖尿病且合并周圍神經(jīng)病變婦女多表現(xiàn)出糖尿病病程較短，視網(wǎng)膜病變率高，UACR較高，血尿酸較低，且尿液病原菌菌群豐度降低，支原體科細菌相對豐度升高，可能為潛在的生物標志物。