彭丹妮

7月3日，吉利德宣布，歐盟授予該公司藥物瑞德西韋有條件上市許可，這項(xiàng)許可基于2020年4月開始對支持?jǐn)?shù)據(jù)的滾動審核，同時考慮到了新冠病毒大流行情況下的公共衛(wèi)生利益。在這項(xiàng)授權(quán)下，瑞德西韋成為歐盟批準(zhǔn)的首個用于新冠肺炎的治療方案，可用于治療需要輔助供氧的新冠肺炎的成年人和青少年患者。

隨后的7月10日，澳大利亞藥物管理局也臨時批準(zhǔn)瑞德西韋作為該國首個新冠肺炎治療方案，適應(yīng)癥為住院的成人和青少年重癥新冠病毒感染者。7月28日，瑞德西韋在加拿大獲批用于新冠肺炎重癥患者的治療。此外，瑞德西韋已經(jīng)相繼在日本、美國、英國、歐盟、阿聯(lián)酋、印度等多個國家和地區(qū)獲得不同形式的批準(zhǔn)使用。

盡管目前尚沒有很有力的證據(jù)表明瑞德西韋是能治療新冠的特效藥物，但美國國家過敏和傳染病研究所（NIAID）的試驗(yàn)證實(shí)，瑞德西韋縮短了新冠肺炎病人的恢復(fù)時間，它也成為目前新冠治療中使用最為廣泛的藥物之一。在美國，那些新冠患者人數(shù)較多的醫(yī)院已經(jīng)出現(xiàn)瑞德西韋將要斷供的情況。

“老藥”新用

成立于1987年的吉利德，在2017年收購凱特制藥之前的30年，基本上只專注于抗感染領(lǐng)域的藥物研發(fā)——這類藥物并不是制藥行業(yè)最熱衷的選項(xiàng)。2019年，在制藥產(chǎn)業(yè)研發(fā)的候選藥物產(chǎn)品線里面，排名前20的疾病和適應(yīng)癥，沒有一個是針對感染性疾病的藥物，研發(fā)投入最多的是腫瘤藥物，大概占70%，抗感染性疾病藥物則排在第24位。

瑞德西韋的出現(xiàn)最早可以追溯至2009年，當(dāng)時針對丙型肝炎而研發(fā)，但在隨后一直改進(jìn)其化學(xué)分子式的過程中，瑞德西韋已經(jīng)不再被當(dāng)作一個治療丙肝的藥物，而是用于抑制呼吸道病毒。2014年以后，吉利德發(fā)現(xiàn)，體外試驗(yàn)顯示瑞德西韋可能對埃博拉病毒有效;2016年和2018年分別在動物和人體身上做了一系列該藥物安全性與有效性試驗(yàn)。整個研究共有4個治療方案，總共分析了673例患者的數(shù)據(jù)，在分析中，瑞德西韋的安全性得到了驗(yàn)證，但其有效性不及其他兩個方案。因此吉利德沒有申請注冊瑞德西韋針對埃博拉病毒的適應(yīng)癥。

兩年后的2020年，一直默默無聞的瑞德西韋卻在新冠疫情中找到了自己的用武之地。它最初闖進(jìn)人們的視野是在1月末。一位35歲的男性，今年1月15日結(jié)束武漢的探親之旅返回美國后，被確診感染了新冠病毒，成為美國首例確診病例。在住院的第7天，由于病情惡化，基于美國的“同情用藥”原則，醫(yī)生們決定為其提供當(dāng)時尚未獲批的瑞德西韋，次日，他的病情大為好轉(zhuǎn)。關(guān)于美國首例確診病例診療過程的文章，于1月31日發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》上。

與此同時，吉利德方面已經(jīng)積極行動了起來。疫情在中國暴發(fā)后，吉利德捐贈了100萬人民幣現(xiàn)金，支持政府的疫情防控工作。同時，吉利德成立了特別工作小組，投入瑞德西韋針對新冠病毒的研發(fā)，優(yōu)化生產(chǎn)流程和建立全球的生產(chǎn)供應(yīng)聯(lián)盟以及與各方溝通等一系列的工作。吉利德在全球疫情尚不明確的1月份便決定擴(kuò)大生產(chǎn)瑞德西韋，并通過工藝優(yōu)化，讓藥物合成時間從9到12個月縮減至6個月。隨著疫情的不斷升級，4月初，吉利德宣布無償提供當(dāng)時所有的瑞德西韋（150萬劑）用于新型冠狀病毒肺炎的臨床試驗(yàn)、同情用藥、擴(kuò)大可及方案，以及未來可能獲得監(jiān)管批準(zhǔn)后的廣泛使用。

而在臨床試驗(yàn)方面，2月初，中日友好醫(yī)院在中國啟動一項(xiàng)評價瑞德西韋聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)療法治療成人重癥新型冠狀病毒肺炎患者Ⅲ期、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心研究。研究計(jì)劃入組453例，實(shí)際入組237例，納入分析236例（其中1例入組后撤回知情同意書），其中瑞德西韋組158例，安慰劑對照組78例。2月6日，第一例受試者開始使用瑞德西韋，后因中國疫情快速控制，無符合入組標(biāo)準(zhǔn)新病例納入，依據(jù)臨床試驗(yàn)方案試驗(yàn)終止標(biāo)準(zhǔn)和獨(dú)立數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會（DSMB）建議，3月29日研究者終止了本項(xiàng)臨床試驗(yàn)。與此同時，在2月底，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）設(shè)計(jì)了一項(xiàng)Ⅲ期適應(yīng)性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照、多中心全球試驗(yàn)，1063例重癥患者入組試驗(yàn)。

吉利德自己也開展了兩項(xiàng)SIMPLE三期開放標(biāo)簽、多中心臨床試驗(yàn)，先后納入受試者超過7000名;WHO發(fā)起的一個團(tuán)結(jié)研究也有一部分涉及瑞德西韋……據(jù)吉利德科學(xué)全球副總裁、中國區(qū)總經(jīng)理羅永慶介紹，這些大大小小的臨床試驗(yàn)加起來，總共入組病人近萬例。

4月29日晚間，同時有兩項(xiàng)針對瑞德西韋的臨床試驗(yàn)結(jié)果發(fā)布。中日友好醫(yī)院副院長曹彬與中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院院長王辰等人在《柳葉刀》上發(fā)表的中國重癥成人患者的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，按照研究設(shè)計(jì)的給藥方式，與安慰劑組相比，瑞德西韋組在臨床改善時間方面平均縮短2天;有創(chuàng)機(jī)械通氣時間平均縮短4天，但由于中國疫情控制較好，未能招募到預(yù)先設(shè)計(jì)的入組患者數(shù)量，研究提前終止，沒有能夠得出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的結(jié)論。

同一天，美國國立衛(wèi)生研究院國家過敏和傳染病研究所（NIAID）公布了前述納入1063例重癥患者的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的中期試驗(yàn)結(jié)果，結(jié)果顯示與安慰劑組相比，瑞德西韋明顯縮短了患者臨床癥狀恢復(fù)所需要的時間，從15天減少到11天，下降比例為32%，差異顯著。

清華大學(xué)藥學(xué)院院長、全球健康藥物研發(fā)中心（GHDDI）主任丁勝曾向《中國新聞周刊》表示，對于試驗(yàn)結(jié)果的解讀是基于附加條件的，任何一種藥物所謂的臨床效果并不是一個絕對的判斷，其影響因素包括如何定義臨床終點(diǎn)、如何選擇入組人群定義等等。不過，丁勝也提到，接下來將有越來越多關(guān)于瑞德西韋臨床研究的結(jié)果發(fā)布，這些結(jié)果能夠幫助我們更好地去認(rèn)知這種藥物，包括在細(xì)分人群中的有效性，是否可以和其他藥物組合使用等等。

吉利德科學(xué)全球副總裁、中國區(qū)總經(jīng)理羅永慶告訴《中國新聞周刊》，很難把兩個研究作對比，現(xiàn)在NIAID的研究還在進(jìn)展中，4月底發(fā)布的只是中期報告，預(yù)計(jì)最終的數(shù)據(jù)應(yīng)該會在幾個星期后公布;中國的試驗(yàn)因?yàn)橐咔榈玫娇刂铺崆爸兄?，得到的?shù)據(jù)不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義?！拔艺J(rèn)為每一個研究都有自己獨(dú)特的科學(xué)價值，尤其在大疫情時期，大家是在探索中前進(jìn)，人們對治療方案的理解也在不斷的發(fā)展之中?！彼a(bǔ)充說。

7月10日，吉利德公布SIMPLE三期重癥試驗(yàn)和真實(shí)世界新型冠狀病毒肺炎重癥患者回顧隊(duì)列的對比分析結(jié)果，這項(xiàng)預(yù)先計(jì)劃的對比分析包括312名在SIMPLE三期重癥試驗(yàn)中接受治療的患者和一個獨(dú)立的真實(shí)世界的回顧性隊(duì)列，隊(duì)列包含818名患者，他們具有相似的基線特征和疾病嚴(yán)重程度，在SIMPLE重癥試驗(yàn)的同一時間接受了標(biāo)準(zhǔn)治療。結(jié)果顯示，接受瑞德西韋治療的患者在第14天的死亡率為7.6%，而未接受瑞德西韋治療的患者的死亡率為12.5%，與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，接受瑞德西韋治療可以顯著加快臨床康復(fù)并降低62%的死亡風(fēng)險。不過，羅永慶說，這是回顧性研究，可對瑞德西韋現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行補(bǔ)充。

多項(xiàng)臨床試驗(yàn)仍在積極開展

美國醫(yī)療行業(yè)媒體STAT近日報道，醫(yī)學(xué)界沒有強(qiáng)烈的跡象指出瑞德西韋在什么時候以及對誰最有效——對于這種主要用于減輕住院患者癥狀嚴(yán)重程度和持續(xù)時間的藥物，由于缺乏關(guān)于患者特征的全面數(shù)據(jù)，我們不知道受益的患者比例有多大。

在6月23日的吉利德的一封公開信中，吉利德董事長兼首席執(zhí)行官Daniel ODay說，下一階段將研究瑞德西韋在疾病早期的治療應(yīng)用、與其他療法的聯(lián)合使用以及在更多患者群體中的應(yīng)用?！霸谔剿魅鸬挛黜f對抗新型冠狀病毒肺炎的全部潛力上，我們還有一段路要走。”

為進(jìn)一步研究瑞德西韋在細(xì)分人群中的有效性和安全性，吉利德近期宣布了一些新的臨床試驗(yàn)。比如，吉利德最近已宣布啟動一項(xiàng)全球性的開放標(biāo)簽2/3期試驗(yàn)，以評估瑞德西韋在新生兒至18歲以下兒童患者中的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。吉利德還在開展一項(xiàng)針對孕產(chǎn)婦的試驗(yàn)。

在使用劑型方面，為了探索瑞德西韋在新冠肺炎早期階段的使用，7月8日，吉利德宣布啟動針對瑞德西韋在吸入劑型的1a期臨床研究，以評估其在健康志愿者中的安全性、耐受性和藥代動力學(xué)。這項(xiàng)隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn)將在美國招募大約60名受試者，以作為吸入藥物進(jìn)一步臨床研究的基礎(chǔ)，尤其是對于病情尚未發(fā)展到需要住院治療的患者的研究。

與此同時，未來幾個月，吉利德可能會分別發(fā)布瑞德西韋與兩種免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合使用的研究結(jié)果。其中一項(xiàng)研究是瑞德西韋與JAK抑制劑巴瑞克替尼的聯(lián)合使用，第二項(xiàng)是研究瑞德西韋與IL-6受體拮抗劑托珠單抗的聯(lián)合使用。

早至5月1日，基于NIAID對中度至重度新型冠狀病毒肺炎患者（包括危重患者）進(jìn)行的安慰劑對照的三期試驗(yàn)，與吉利德公司評估重癥患者中瑞德西韋5天和10天給藥時間的全球三期試驗(yàn)，美國食藥監(jiān)管理局授予瑞德西韋緊急使用授權(quán)（EUA），適用重癥住院新冠病毒肺炎患者。隨后，英國以及歐盟的藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)以不同方式批準(zhǔn)瑞德西韋用于新冠肺炎的患者，中國香港、韓國、加拿大、日本、澳大利亞、沙特等一些國家和地區(qū)都陸續(xù)批準(zhǔn)了瑞德西韋上市。

美國衛(wèi)生部6月30日宣布，已同意購買50萬劑瑞德西韋，供美國醫(yī)院使用，這意味著直到9月，吉利德絕大部分產(chǎn)能將供應(yīng)美國市場。英國廣播公司認(rèn)為，與美國的交易將不可避免地意味著，在接下來的3個月中，瑞德西韋將供不應(yīng)求。

中國目前尚未批準(zhǔn)瑞德西韋上市。羅永慶介紹，吉利德正在積極地與相關(guān)監(jiān)管部門溝通，并且及時遞交不斷滾動的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，在生產(chǎn)方面也做好準(zhǔn)備，將盡全力滿足患者的需求。