黃曉梅 唐萬娜 郭偉鴻 何 樺 莫澤珣 趙子文 魏樹全

廣州市第一人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科(廣州 510180)

登革熱是一種蚊媒傳播疾病。登革病毒(Dengue virus，DENV)是引起登革熱的病原體[1]。在中國，白紋伊蚊是DENV的主要傳播媒介——攜帶DENV病毒的雌性蚊蟲通過叮咬人類可使人感染DENV，引發(fā)登革熱，甚至是威脅生命的登革出血熱和登革熱休克綜合征。目前登革熱尚缺乏有效預(yù)防疫苗，人群對DENV普遍易感。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的數(shù)據(jù)，全世界有超過120個國家的39億人面臨發(fā)生登革熱的危險[2]。中國過去十年的數(shù)據(jù)顯示登革熱的流行區(qū)域在不斷擴大[3- 4]。廣東省是登革熱嚴重流行的地區(qū)[5]。其中，廣州作為廣東省最大和人口密度最高的城市之一，是中國大陸登革熱的高發(fā)地區(qū)。據(jù)統(tǒng)計，有超過50%的登革熱病例發(fā)生在廣州[6]。1978年到2013年間，DENV-1，DENV- 2，DENV- 3和DENV- 4等幾種血清型在廣州依次爆發(fā)。距離最近的2014年，廣州再次爆發(fā)登革熱，共計報告登革熱病例37 376例，其中37 340例為本地病例[7]。上述數(shù)據(jù)顯示登革熱已經(jīng)成為世界性的衛(wèi)生問題。由于目前登革病毒血清型多、致病和免疫機制復(fù)雜，疫苗的研制尚存在許多困難，因此著力于以開展以切斷登革病毒傳播途徑可能使登革熱防治獲益。廣州市是登革熱的高發(fā)地區(qū)，有關(guān)廣州市內(nèi)醫(yī)院的登革病毒的流行病學(xué)監(jiān)測和登革熱患者的特征分析有利于患者的及早診斷以及區(qū)域的預(yù)防和控制，提高降低DENV感染的疾病負擔(dān)。因此，本研究通過分析廣州市第一人民醫(yī)院登革熱患者的臨床特征及重度登革熱患者的潛在危險因素，旨在為登革熱的預(yù)防和控制提供有力證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 病例及基本信息

收集2010年—2017年期間就診于廣州市第一人民醫(yī)院并經(jīng)實驗室確診的登革熱患者?；颊叩脑\斷基于《登革熱的診斷、治療、預(yù)防和控制指南(世衛(wèi)組織，2009年)》進行。DENV感染標準為滿足以下至少一條標準：①DNEV非結(jié)構(gòu)蛋白1(NS1)抗原檢測陽性; ②抗DENV免疫球蛋白M(DENV-IgM)陽性檢測；③抗DENV免疫球蛋白G(DENV-IgG)陽性；④DENV分離陽性；⑤DENV片段RT-PCR結(jié)果陽性。所有診斷測試均經(jīng)廣州市疾病預(yù)防控制中心確認。該研究得到廣州市第一人民醫(yī)院機構(gòu)審查委員會的審查和批準(K- 2018- 063- 01)。

1.2 實驗室檢查

收集患者的臨床癥狀和實驗室檢測數(shù)據(jù)。包括癥狀、體征、基線狀況、并發(fā)癥和合并癥(例如頭痛、肌痛、溫度、脈搏、血壓、皮疹、黏膜出血、是否有積液)等。實驗室檢測數(shù)據(jù)包括白細胞計數(shù)(WBC)，中性粒細胞，淋巴細胞，嗜酸性粒細胞，血紅蛋白(Hb)，血細胞比容(HCT)，血小板(PLT)，谷氨酸-丙酮酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)，谷氨酸草酰轉(zhuǎn)氨酶(AST)，乳酸脫氫酶(LDH)，血清總蛋白，蛋白尿，肌鈣蛋白，肌酐，降鈣素，C反應(yīng)蛋白，凝血和D-二聚體。

1.3 統(tǒng)計分析

根據(jù)疾病的嚴重程度(在沒有出現(xiàn)警告跡象的登革熱，有WS但不是嚴重登革熱的登革熱和嚴重登革熱的情況下)將入選患者分為3組。各組之間的臨床和生物學(xué)變量通過one-way anova進行比較。使用卡方檢驗或Fisher精確檢驗比較分類變量，并使用Studentt檢驗或Mann-Whitney U檢驗比較連續(xù)變量，使用多元回歸分析了嚴重登革熱的危險因素的影響，P<0.05作為統(tǒng)計學(xué)檢驗水準。

2 結(jié) 果

2.1 登革熱患者臨床基本信息和實驗室特征

2.1.1 登革熱患者臨床基本信息 本研究總共有944例登革熱患者納入分析，平均年齡為(56.89±19.42)歲，其中男性418例，女性526例，男女比例為1:1.26，102名(10.8%)患者為吸煙人群，4名患者為孕婦(0.4%)。77.5%的病人患有基礎(chǔ)疾病，主要包括糖尿病(15.4%)、高血壓(34.0%)、冠心病(5.9%)、腫瘤(2.4%)和其他疾病(24.0%)包括胃炎、肝炎、支氣管炎、脂肪肝和腦梗等。發(fā)熱(94.4%)、頭痛(36.2%)、肌痛(31.8%)、皮疹(29.9%)、肺部病變(25.0%)和咳嗽(23.6%)是最常見的癥狀體征。肺部啰音、腹水、眼眶痛、關(guān)節(jié)痛、浮腫、消化道出血、牙齦出血、咯血、鼻衄、瘀點瘀斑及其他部位出血等并發(fā)癥較少出現(xiàn)。32例發(fā)展為重癥登革熱，其平均年齡為：(61.22±22.35)歲，無死亡病例。見表1

表1 登革熱患者的基本臨床信息

2.1.2 登革熱病人發(fā)熱及實驗室檢查數(shù)據(jù)特征 本研究中889名(94.4%)患者出現(xiàn)發(fā)熱，平均體溫為(39.05±0.67)℃，最低37.2 ℃，最高可達到43.00 ℃。經(jīng)確診后平均(5.23±2.31)天出現(xiàn)發(fā)熱，最短10小時即出現(xiàn)發(fā)燒，最長可在17天后出現(xiàn)。其中282名(29.9%)患者出現(xiàn)皮疹，皮疹出現(xiàn)時間在診斷后的(3.87±2.65)天，見表2。

表2 登革熱患者發(fā)熱情況

對944例患者的實驗室檢查結(jié)果回顧性分析，登革熱IgM和(或)IgG陽性，白細胞及血小板減少明顯，肝功能、腎功能異常者較多，具體實驗室檢查異常情況見表3。

表3 登革熱患者的實驗室檢查結(jié)果

2.1.3 登革熱重癥患者的人群特征

共931例患者確認是否重癥，缺失13例，其中32例重癥登革熱患者(3.4%)，平均年齡(61.22±22.35)歲；899例為非重癥登革熱患者，平均年齡(56.86±19.34)歲，兩組間年齡和男女構(gòu)成無差異。重癥患者PLT為(69.56±77.01)×109/L，低于非重癥患者(95.89±60.51)×109/L(t=2.393，P=0.017)，肝功能指標ALT、 AST和LDH水平均顯著高于非重癥患者(t均小于0.05)。重癥登革熱患者患有冠心病和腫瘤的比例高于非重癥患者(t均小于0.05)，見表4。

表4 重癥登革熱患者的特征

2.2 登革熱患者流行病學(xué)特征

2.2.1 男女性各年齡組發(fā)病率 本研究中男女患者性別發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=13.892，P=0.085)，男女性10歲以下年齡段發(fā)病率最低，隨著年齡增長，50～80歲年齡段發(fā)病率最高，80歲后發(fā)病率降低。男性患者中，71～80歲發(fā)生率最高，共82名患者(19.6%)，女性患者中51～60歲為最高發(fā)年齡段。見圖1。

圖1 登革熱各年齡組發(fā)病率

2.2.2 流行時間 本研究收集的2010年—2017年944例患者中，2014年呈爆發(fā)流行，總例數(shù)922，占86.74%，且病例多數(shù)集中在9—10月份，具體情況見圖2。

圖2 登革熱患者年度(A)及月度(B)分布情況

3 討 論

登革熱的流行已成為重要的公共衛(wèi)生問題，嚴重影響著人類的健康。區(qū)域性的流行病學(xué)分析有望為登革熱的防治提供有價值的數(shù)據(jù)。本研究通過對7年間944例廣州市第一人民醫(yī)院登革熱患者進行臨床特征分析發(fā)現(xiàn)77.5%的患者存在基礎(chǔ)疾病，主要為糖尿病和高血壓。大部分患者為輕癥患者，但患有冠心病和腫瘤疾病的患者發(fā)生重癥的比例更高。實驗室檢查結(jié)果顯示登革熱患者的主要表現(xiàn)為登革病毒陽性，白細胞及血小板減少明顯及肝、腎功能異常。流行病學(xué)分析顯示廣州登革熱病例的有年份差異，2014年曾出現(xiàn)一次爆發(fā)，其他年份無明顯病例增多。登革熱流行有季節(jié)性，其高發(fā)季節(jié)為9～10月。登革熱具有發(fā)病人群偏好。整體上，登革熱發(fā)病最高的高發(fā)年齡段是50～80歲，而10歲以下兒童發(fā)病率最低。發(fā)病率在男女間歲無顯著性差異，但男女性高發(fā)年齡不同，女性高發(fā)病年齡段比男性小10年。

登革熱臨床表現(xiàn)缺乏特異性，不易與上呼吸道感染等其他疾病鑒別。登革病毒一般會引起患者血液系統(tǒng)、肝臟等器官的損傷[8]，因此早診斷、早治療有利于降低病毒對肌體的損傷。我們通過分析患者的臨床和實驗室結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高熱，登革病毒IgM和(或)IgG陽性，白細胞及血小板減少明顯及肝、腎功能異常等臨床指標是典型的表現(xiàn)。因此，臨床醫(yī)生在在9～10月份登革熱高發(fā)季節(jié)接診發(fā)熱患者時，詢問蚊蟲叮咬史和登革病毒患者接觸史并結(jié)合登革病毒病原學(xué)及肝腎功能和血常規(guī)等實驗室檢查有利于登革熱的檢出、早診及治療。

我們觀察到登革熱病人主要以輕癥表現(xiàn)為主，這與廣州地區(qū)的整體情況一致[9]，重癥病人占比3.4%，略高于廣州地區(qū)2014年的數(shù)據(jù)[9]。重癥登革熱目前的發(fā)病機制尚不清楚，且無特效治療方法，分析重癥高發(fā)人群對登革熱的治療和防治疾病加重具有重要價值。本研究結(jié)果提示重癥病人中大部分患者有基礎(chǔ)疾病，腫瘤和冠心病病人是重癥的高危人群。我們觀察到重癥患者的LDH酶顯著高于非重癥者。由于登革病毒感染病人大多數(shù)具有心電圖和心臟酶的異常表現(xiàn)[10]及免疫抑制如白細胞數(shù)量下降，我們推測病毒感染有可能加重原有的心功能障礙和免疫水平導(dǎo)致重癥。此外，高齡是登革熱的危險因素[11]。我們的研究也支持這一個觀點。本研究顯示男女性10歲以下年齡段發(fā)病率最低，隨著年齡增長，50～80歲年齡段發(fā)病率最高。10歲以下兒童可能與青少年家長及學(xué)校的防護加強有關(guān)。50～80歲年齡段屬于中老年階段和退休生活階段。這一年齡段人群高發(fā)的原因與機體機能和衰老機能衰退有關(guān)。此外，經(jīng)常進出公園等蚊蟲孳生地加大被蚊蟲叮咬機會，增加感染概率。而80歲后人群的發(fā)病率降低可能與該部分人群的活動能力和活動范圍縮小有關(guān)。這就提示在登革熱流行季節(jié)，對于患有基礎(chǔ)疾病的患者，醫(yī)院要加強針對老年人患者群體的防護和隔離。

本研究顯示，本院在2010年—2017年間，2014年出現(xiàn)了一次爆發(fā)，是20年來最嚴重的一次流行，這與廣州市2014年出現(xiàn)登革熱爆發(fā)流行一致。登革熱的爆發(fā)流行影響因素復(fù)雜，其中氣候變化是一個很重要的因素[12]?？赡艿挠绊懸蛩赜校阂皇?014年受厄爾尼諾現(xiàn)象影響。已有研究表明厄爾尼諾現(xiàn)象可導(dǎo)致登革熱發(fā)病率增加[13-14]。2014年廣東省7～9月持續(xù)高溫，廣州的蚊媒監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示布雷圖指數(shù)普遍較高，超過60%的蚊媒監(jiān)測點未達到疫情防控水平；二是因為全球氣候變暖可能導(dǎo)致埃及伊蚊的分布北移，埃及伊蚊是家棲蚊，與人接觸與傳播登革病毒的能力高于白紋伊蚊[15]；三是廣東省從2007年—2013年處于登革熱散發(fā)狀態(tài)，人群普遍缺乏免疫力。

綜上，登革熱在廣州市第一人民醫(yī)院過去7年間呈現(xiàn)爆發(fā)和散發(fā)相間的趨勢。加強對9—10月就診的發(fā)熱病人的問診和登革病原學(xué)檢測、50～80歲年齡段和有基礎(chǔ)性疾病特別是腫瘤和冠心病住院病人的防蚊措施有助于登革病人的早期診斷并及時切斷病毒的傳播途徑。我們的研究結(jié)果為從臨床陽性病例角度提出登革熱的防控策略提供了線索。