謝靳希，鄧艷萍，史錄文*

（1.北京大學藥學院，北京 100191； 2.北京大學中國藥物依賴性研究所，北京 100191）

疼痛是多種疾病及手術(shù)治療后常有的伴隨癥狀[1-2]，可致患者活動受限、食欲下降、睡眠不佳、心情煩躁甚至抑郁[3]，嚴重影響其日常生活。臨床上緩解疼痛主要為藥物治療，對中、重度疼痛患者，阿片類藥物發(fā)揮著不可替代的作用，但該類藥物連續(xù)使用易產(chǎn)生強烈的身體和心理依賴，一旦濫用會給個人、家庭及社會造成難以預計的損失。

美國自20 世紀80 年代，阿片類藥物濫用迅速增長，至今已成為濫用最嚴重的國家之一，美國疾病預防控制中心（Centers for Disease Control and Prevention, CDC）報告，2017 年有47 600 人死于過量使用阿片類藥物[4]。藥物濫用給美國社會帶來嚴重危害，也給藥品監(jiān)管部門制造了巨大難題。

本文擬探討美國阿片類藥物濫用擴張與監(jiān)管的教訓，結(jié)合國內(nèi)阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用與監(jiān)管現(xiàn)狀，提出建議，促進藥物的合理使用。

1 研究方法

本研究通過文獻研究法檢索了國內(nèi)外相關(guān)數(shù)據(jù)庫與相關(guān)機構(gòu)網(wǎng)站的信息，整理匯總了中國阿片類藥物使用與監(jiān)管現(xiàn)狀，并簡析了美國藥物濫用危機產(chǎn)生原因，為中國保障阿片類藥物合理使用提供參考建議。研究中檢索的英文數(shù)據(jù)庫包括PubMed、ScienceDirect等數(shù)據(jù)庫及其他國家和地區(qū)相關(guān)機構(gòu)網(wǎng)站，中文數(shù)據(jù)庫包括CNKI、萬方等數(shù)據(jù)庫及相關(guān)衛(wèi)生部門 網(wǎng)站。

2 研究結(jié)果

2.1 中國阿片類鎮(zhèn)痛藥物臨床使用嚴重不足

阿片類鎮(zhèn)痛藥物的消耗量一定程度上反映了一個國家的中、重度疼痛的控制水平。根據(jù)國際麻醉藥品管制局（The International Narcotics Control Board, INCB）年度報告數(shù)據(jù)[5-6]，我國消耗量，2018 年的嗎啡是2009年的2.1 倍，近3 年保持較為穩(wěn)定的量，羥考酮、二氫可待因顯著增長；瑞芬太尼、舒芬太尼2018 年消耗量分別是2009 年的4.0 倍和11.9 倍；芬太尼消耗量相對穩(wěn)定。哌替啶消耗量下降明顯，右丙氧酚自2012 年無用量，符合合理用藥原則。

10 年來我國總體有較為顯著的增長，但其在全球消耗量的占比，嗎啡僅從2.04%增長至4.20%，羥考酮僅從0.08%增長至1.96%；芬太尼消耗量占比幾乎不變，瑞芬太尼從7.67%增長至15.53%，舒芬太尼從6.42%到47.07%，這兩種衍生物主要是用于手術(shù)麻醉，說明我們麻醉鎮(zhèn)痛的使用呈現(xiàn)相對好的趨勢。而在慢性疼痛治療，特別是癌痛控制，鎮(zhèn)痛使用還是嚴重 不足。

表1 為根據(jù)INCB 報告數(shù)據(jù)整理的2009 年和2018年中國與全球主要麻醉藥品的消耗量以及各藥品消耗量在全球消耗量的占比[5-6]。

表1 2009、2018 年中國與全球主要阿片類鎮(zhèn)痛藥物消耗量及消耗量全球占比

在人均消耗量方面，國際麻醉藥品管制局以每百萬居民每日統(tǒng)計限定日劑量（defined daily doses, DDD）為衡量指標，少于100 定義為嚴重使用不足。中國2016—2018 年的人均消耗麻醉藥品量排名第98位，僅為200，除去美沙酮（主要用于成癮治療），用于疼痛治療的阿片類鎮(zhèn)痛藥物，每百萬居民每日統(tǒng)計限定日劑量僅為101，剛剛跨過“嚴重使用不足” 的線。

已有的文獻分析結(jié)果也都表明中國當前阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用存在不足：支夢佳等人采用WHO 的計算消耗量充足性測量（adequacy of consumption measure, ACM）的方法分析得出中國2006—2016 年阿片類鎮(zhèn)痛藥物臨床消耗量及疼痛控制水平“極差”[7]。房文通對中國2006—2015 年阿片類藥物消耗量的分析顯示，東亞地區(qū)的阿片類藥物使用遠低于北美等地，中國阿片類藥物的使用量在東亞地區(qū)排名中仍處較低水平[8]。田野對2014—2016 年芬太尼、嗎啡、哌替啶、羥考酮和氫嗎啡酮5 種阿片類藥物采購數(shù)據(jù)的分析結(jié)果顯示中國阿片類藥物使用總體呈現(xiàn)上升趨勢，但使用量仍較低，且地區(qū)間存在差異[9]。

進一步對中國阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用不足的原因進行追溯可發(fā)現(xiàn)：受傳統(tǒng)觀念、社會態(tài)度與政策限制的影響，患者及其家屬對使用阿片類藥物存在偏見，對藥物的不良反應有較多顧慮[10-11]；同時醫(yī)務(wù)人員缺乏培訓與認識、過度擔心成癮也是阿片類鎮(zhèn)痛藥物使用不足的主要因素[12]。2014 年北京市的一項多中心癌痛狀況調(diào)查發(fā)現(xiàn)，54.84%的醫(yī)生都對使用阿片類鎮(zhèn)痛藥有所顧慮，除擔憂藥物依賴性和引發(fā)呼吸抑制的危險外，也可能因?qū)颊咚龅奶弁磸姸热狈π湃味鴮⑻弁囱舆t 處理[13]。

2.2 中國阿片類藥物濫用及監(jiān)管現(xiàn)狀

2.2.1 中國阿片類藥物濫用率整體較低但仍需關(guān)注濫用風險

根據(jù)中國《國家藥物濫用監(jiān)測年度報告（2016 年）》數(shù)據(jù)可知[14]，近年來醫(yī)用麻精藥品濫用比例下降，維持在低水平，2016 年為3.7%，較2012 年（8.2%）下降了4.5 個百分點，可見中國不斷完善的麻精藥品監(jiān)管制度為防止藥物濫用發(fā)生發(fā)揮了積極作用。

當然，中國醫(yī)用麻精藥品濫用風險依然存在：在2016 年收集的全部11 132 例醫(yī)用藥品濫用報告中，濫用麻醉藥品占53.4%；新發(fā)生濫用傳統(tǒng)毒品的人群中曾濫用麻精藥品的占1.7%，新發(fā)生濫用合成毒品的人群中曾濫用嗎啡的占0.1%[14]。

該報告還顯示濫用數(shù)量前5 種藥品里的麻醉藥品有美沙酮口服液/片和嗎啡。其中嗎啡濫用率較前幾年出現(xiàn)異常上升，需加強監(jiān)控分析，見圖1[14]。

圖1 2012—2016 年5 種主要醫(yī)用藥品濫用率[14]

近年來越來越多關(guān)于含氨酚羥考酮與可待因復方口服液濫用的報道，顯示按照處方藥進行管理的模式使得這些藥物的易獲得性增強，濫用風險增高[15-16]。為此，國家已逐步出臺相應文件加強對含麻醉藥品復方制劑的管理。

2.2.2 中國對阿片類藥物的管理極為嚴格，且仍在不斷完善

中國是世界上對麻精藥品管理最嚴格的國家之一，相關(guān)立法與執(zhí)法程序都在不斷完善。

在立法層面，中國《刑法》中明確界定了非法提供麻醉藥品、精神藥品罪，并規(guī)定了相應的刑罰條款；《藥品管理法》中強調(diào)國家對麻精藥品實行特殊管理，包括嚴格審批，定點種植、生產(chǎn)、經(jīng)營，控制運輸、儲存、使用與進出口等多項管制措施，并制訂了配套規(guī)章與規(guī)范性文件，如《麻醉藥品和精神藥品管理條例》《麻醉藥品和精神藥品目錄》《麻醉藥品、精神藥品處方管理規(guī)定》《醫(yī)療機構(gòu)麻醉藥品、第一類精神藥品管理規(guī)定》《麻醉藥品、第一類精神藥品購用印鑒卡管理規(guī)定》等。中國還加入了聯(lián)合國《麻醉藥品單一公約》和《精神藥物公約》，積極履行國際義務(wù)。 2019 年5 月1 日芬太尼類物質(zhì)正式列入《非藥用類麻醉藥品和精神藥品管制品種增補目錄》，標志著中國整類列管芬太尼類物質(zhì)的開始，是中國藥物非法濫用法制監(jiān)管歷程中的重大創(chuàng)新性舉措；2019 年9 月1 日《關(guān)于將含羥考酮復方制劑等品種列入精神藥品管理的公告》正式實施，按照制劑含阿片類藥物品種及劑量，分別列入不同類別精神藥品管理，該公告的出臺對控制含阿片類藥物復方制劑濫用擴張有重要意義。

在執(zhí)法層面，麻精藥品作為特殊管理藥品，實行的是從種植到生產(chǎn)、流通、使用的全鏈條式監(jiān)管，由中國國家藥品監(jiān)督管理局主要負責，包括擬定管制制度和規(guī)范并監(jiān)督實施、開展相關(guān)行政審批與濫用監(jiān)測、進出口稽查、履行國際藥品管制公約義務(wù)等。農(nóng)業(yè)部、衛(wèi)生健康委、公安部、交通部門等在其職責范圍內(nèi)協(xié)助完成麻精藥品原材料種植、醫(yī)療機構(gòu)使用、流失查處和運輸?shù)墓苤?。各省級人民政府與藥品監(jiān)管部門負責本行政區(qū)域內(nèi)的管制工作。近年來，我國監(jiān)管機構(gòu)及時掌握國內(nèi)麻精藥品濫用現(xiàn)狀與新精神活性物質(zhì)制販趨勢，定期發(fā)布監(jiān)測情況及預警信息，協(xié)調(diào)郵政部門督促落實實名收寄、收寄驗視、過機安檢“三項制度”，協(xié)調(diào)海關(guān)加大對流向境外重點國家貨物的查緝力度，強化對重點化工網(wǎng)站的巡查管控，并對重要線索落地查控，麻精藥品濫用得到有效遏制。

盡管如此，仍有研究表明中國的監(jiān)管存在缺失，如部分地區(qū)醫(yī)療機構(gòu)的醫(yī)務(wù)人員對麻精藥品的專業(yè)認知存在不足[17]，在藥品使用與管理中易出差錯，需進一步強化用藥風險意識，完善監(jiān)管體系。

2.3 美國阿片類藥物濫用危機及監(jiān)管缺失對中國管理的啟示

與中國相比，美國處于用藥水平的另一個極端，國際麻醉藥品管制局數(shù)據(jù)顯示美國消費了全球80%的阿片類處方藥。1999—2017 年，美國過量服用阿片類藥物致死人數(shù)超過39.9 萬人，死亡率逐年上漲[18]；2017 年芬太尼類合成阿片藥物（不含美沙酮）過量所致死亡的增長尤為顯著[19]，見圖2；且過量死亡多與苯二氮 類或其他抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物的合并用藥 相關(guān)[20]。

圖2 按年齡進行調(diào)整的美國不同阿片類 藥物過量的死亡率[15]

對美國深陷阿片類藥物濫用危機的主要原因可總結(jié)為以下四點：

一是美國社會長期以來對該類藥物的危險性缺少認識。一些不負責任的文獻引用以及生產(chǎn)企業(yè)和專業(yè)協(xié)會“為阿片藥物去污名”的信息對醫(yī)生和患者產(chǎn)生了誤導[21]，雖然醫(yī)學界已經(jīng)廣泛關(guān)注藥物濫用，但醫(yī)生對藥物開具條件的審核仍然十分寬松，且少有在信息登記系統(tǒng)核查患者是否曾通過開具處方騙取 藥品。

二是阿片類藥物大量的非癌痛與非法使用助長了藥物濫用的趨勢。強阿片類藥物用于慢痛治療時，該類藥物易耐受的特點易使患者為維持原有治療效果而不斷加大用藥劑量[22]，加據(jù)藥物濫用。大量非法非醫(yī)療目的的海洛因與芬太尼的使用也助長了藥物濫用的持續(xù) 擴張。

三是美國政府對阿片類藥物濫用的監(jiān)管不到位。雖然美國政府始終不缺乏對藥物濫用的監(jiān)管，包括從預防、治療和執(zhí)法三方面重點打擊阿片類藥物泛濫，在預防方面廣泛宣教并促進研發(fā)防濫用阿片類藥物，在治療方面增加納洛酮等逆轉(zhuǎn)藥物的數(shù)量并改進分配，在執(zhí)法方面加強藥品安全標簽審查，增加安全性風險提示，嚴格開取處方藥的程序，收緊阿片類藥物的流通并加大對非法芬太尼和海洛因的打擊力度等[23-24]，但仍存在諸多監(jiān)管漏洞，例如藥店可以隨意銷售阿片類藥物[10]，醫(yī)院應得的醫(yī)保報銷費用與患者滿意度直接掛鉤致使很多醫(yī)生被迫開具阿片類藥物等[21]。同時，美國至今仍未形成完善的疼痛治療管理體系與幫助患者進行藥物戒斷的完備設(shè)施[25]，強行限制阿片類處方開具的政策更是將部分成癮患者推向了黑市深淵。

四是美國阿片類藥物濫用背后存在社會與經(jīng)濟因素的重要影響[26]。在美國，醫(yī)藥企業(yè)擁有強大的游說能力，上至FDA，下至醫(yī)生群體，都是資本游說的對象，在藥企的強烈抵制與巨大的商業(yè)利益面前，政府應對阿片類藥物危機的計劃往往不堪一擊，美國市場上阿片類藥物的巨大需求也導致了美國境內(nèi)和拉美的毒販為牟取暴利將芬太尼作為假冒處方藥出售，加劇了藥物泛濫[24]。此外，美國聯(lián)邦政體上下之間存在結(jié)構(gòu)性矛盾，盡管聯(lián)邦《濫用物質(zhì)管理法》將大麻列為美國最高管制級藥品，但美國一些州依然通過了娛樂用大麻合法化的相關(guān)法律[27]。經(jīng)濟和社會發(fā)展的不平等更加劇了藥物濫用的蔓延，隨著全球化進程加深與人工智能的不斷進步，制造業(yè)崗位日趨飽和，龐大的低技能工人群體失業(yè)率持續(xù)上漲，社會貧富差距日益擴大，精神上的貧困和階層上升無望使得部分工人轉(zhuǎn)向阿片類藥物或毒品來尋求安慰。

綜上可知，美國阿片類藥物濫用危機暴發(fā)且難以得到有效控制的原因主要在于整個社會長期的意識淡薄、用藥不規(guī)范致使其國內(nèi)對阿片類藥物的需求持續(xù)擴大，而打擊阿片類藥物濫用的政策由于多方利益牽絆難以發(fā)揮實效。根據(jù)此經(jīng)驗教訓，中國需主要從醫(yī)生與患者的用藥意識轉(zhuǎn)變、促進阿片類藥物用藥的規(guī)范性、完善與加強監(jiān)管三個方面著手，在解決疼痛患者沒有得到有效治療問題的同時提防由臨床超劑量、超療程等引起的藥物濫用。中國每年都有新增阿片類藥物濫用人群，進一步配套完善監(jiān)管體制、規(guī)范醫(yī)療處方行為對持續(xù)保障阿片類藥物用藥安全極為必要；結(jié)合目前中國阿片類鎮(zhèn)痛藥使用不足的現(xiàn)狀與原因，本文對未來中國阿片類鎮(zhèn)痛藥使用與監(jiān)管工作提出以下幾點 建議：

1.積極引導醫(yī)生用藥意識轉(zhuǎn)變。引導醫(yī)生樹立合理的阿片類藥物處方觀念，通過對相關(guān)人員進行定期培訓的方式使其科學認識疼痛治療，減少過度擔憂，對于中重度疼痛患者、特別是癌痛患者，應重點聚焦于規(guī)范藥品用法用量，而非是否使用該類藥物。

2.加強公眾用藥教育，提高科學素養(yǎng)。醫(yī)務(wù)人員應首先幫助公眾正確認識阿片類藥物的治療作用，避免因?qū)Τ砂a性的盲目恐慌而拒絕用藥，影響疼痛治療，也須及時告知患者不合理用藥的風險，認真核對適應證，明確用藥注意事項，叮囑患者仔細閱讀藥品說明書，嚴格遵醫(yī)囑劑量、療程服藥，勿擅自服藥或調(diào)整用藥劑量。在進一步滿足患者疼痛治療需求的同時有效規(guī)避藥物濫用成癮的風險。

3.規(guī)范疼痛治療臨床路徑，完善阿片類藥物用藥指南。規(guī)范慢性疼痛藥物治療管理，避免阿片類藥物過度用于非癌性慢痛治療，做好用藥后評估，及時調(diào)整治療方案。更新完善阿片類藥物臨床用藥指導原則，明確藥物間相互作用與配伍禁忌等注意事項，保障用藥 安全。

4.強化阿片類藥物用藥風險意識，優(yōu)化藥學服務(wù)。鑒于麻醉藥品的特殊性，藥師在提供藥學服務(wù)時應當重點強化用藥風險意識，對藥品的流向做好跟蹤記錄：使用前應增加患者的知情同意；對患者及其家人或照護者進行用藥教育；關(guān)注與阿片類誤用或濫用相關(guān)的風險因素；確保阿片類藥物安全使用、妥善儲存和處 置等。

5.加強阿片類藥物全生命周期監(jiān)管，嚴厲打擊違法行為。從生產(chǎn)、流通到使用整個藥品全生命周期里，務(wù)必落實麻醉藥品管理制度，保證藥品可追溯。藥師也應當發(fā)揮積極作用，嚴格審核醫(yī)師處方與醫(yī)囑，做好用藥不良反應監(jiān)測等工作。監(jiān)管部門進一步加強藥物濫用監(jiān)測，及時排查用藥安全隱患，嚴厲打擊違法犯罪行為；在發(fā)現(xiàn)濫用傾向時應及時遏制，并積極關(guān)注個案報道與監(jiān)測動向，科學評估，全方位考量藥物濫用風險。此外還可借鑒一些城市的先進經(jīng)驗，如建立區(qū)域聯(lián)通的患者用藥檔案系統(tǒng)，保證患者診療記錄共享，有利于保障信息對稱，避免患者在不同醫(yī)療機構(gòu)重復開藥；數(shù)據(jù)檔案的建立也有助于識別具有潛在不合理處方行為的醫(yī)生及不合理用藥的患者，便于及時干預。

6.建立患者藥物濫用成癮應對機制。成癮患者進行藥物戒斷時極具難度，更有甚者在無法忍受身體與精神的雙重折磨下，當無法獲得相應藥品而直接轉(zhuǎn)向毒品市場，造成更嚴重的成癮依賴。因此，成立服務(wù)完善的藥物成癮治療中心極為必要，當前國內(nèi)除強制戒毒機構(gòu)外的成癮治療機構(gòu)發(fā)展較為緩慢，資金與專業(yè)醫(yī)療人員等資源配備貧乏，難以達到治療的效果，應鼓勵國家積極投入，促進該類醫(yī)療中心發(fā)展，為患者成癮治療提供必要幫助。

3 結(jié)論

當前中國阿片類藥物監(jiān)管嚴格但臨床使用不足，美國藥物濫用危機及監(jiān)管缺失對中國有很好的警示作用，中國應繼續(xù)發(fā)揮麻醉藥品特殊監(jiān)管的優(yōu)越性，進一步規(guī)范疼痛治療臨床路徑，優(yōu)化藥學服務(wù)，加強患者用藥教育，促進藥物合理使用，完善藥物濫用預警與應對 機制。