■ 肖國(guó)青 李強(qiáng) 張小奇 夏佳文 趙紅衛(wèi) 袁平 馬力禎 蔡曉紅 高大慶 許哲 石健 孫國(guó)平 李國(guó)宏 王坤 張紅 詹文龍

1.中國(guó)科學(xué)院近代物理研究所 蘭州 730000

2.國(guó)科離子醫(yī)療科技有限公司 北京 100190

1 重離子治療癌癥的特點(diǎn)和優(yōu)勢(shì)

放射治療作為癌癥治療的3 大方法之一，近年來(lái)得到了長(zhǎng)足的發(fā)展。重離子束射線相對(duì)其他常規(guī)放療用射線，在放射物理學(xué)、放射生物學(xué)及臨床治療中表現(xiàn)出的特性，對(duì)腫瘤治療具有獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。

重離子是指原子序數(shù)大于2（即元素周期表中比氦重的元素）的原子失去部分或全部電子后形成的帶電粒子。重離子治療是指運(yùn)用重離子束射線治療腫瘤的一種手段。重離子治療主要有以下優(yōu)勢(shì)：

①重離子射線具有獨(dú)特的深度劑量分布。重離子束在穿越生物組織的過(guò)程中沉積的劑量較小（坪區(qū)），劑量主要沉積在其射程的末端（峰區(qū)），這個(gè)峰被稱為布拉格峰（Bragg Peak）?！胺鍏^(qū)”沉積的能量密度比“坪區(qū)”高數(shù)倍，可通過(guò)調(diào)節(jié)重離子的能量，使Bragg峰精確落在腫瘤處，從而精準(zhǔn)殺滅腫瘤（圖1）。在“坪區(qū)”，由于損失的能量密度低，對(duì)正常組織損害較小，所需照射野少，有利于保護(hù)正常組織和關(guān)鍵器官。

②重離子射線的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（Relative biological effectiveness, RBE）高。重離子進(jìn)入生物組織時(shí)，在“峰區(qū)”沉積的能量密度高，使得“峰區(qū)”細(xì)胞的脫氧核糖核酸（DeoxyriboNucleic Acid, DNA）產(chǎn)生雙鏈斷裂的比例較高，重離子相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)比常規(guī)光子射線要高約3 倍，因而，重離子對(duì)腫瘤細(xì)胞的“殺傷力”更大，治療周期更短。

圖1 重離子束在人體內(nèi)的深度劑量分布

③重離子射線氧增比（Oxygen Enhancement Ratio,OER）小。跟常規(guī)光子放療不同，重離子主要是通過(guò)電離形成的高密度二次電子的電離作用導(dǎo)致DNA 雙鍵斷裂來(lái)殺滅腫瘤，重離子對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷不依賴于氧的存在，重離子氧增比小，可用于治療供血不足的乏氧腫瘤。

④可進(jìn)行正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像（Positron Emission Tomography,PET）在線劑量驗(yàn)證。重離子射線與生物組織的原子核相互作用后會(huì)產(chǎn)生正電子發(fā)射體，利用PET 進(jìn)行外部成像，并與治療計(jì)劃的電子計(jì)算機(jī)X射線斷層掃描技術(shù)（Computed Tomography, CT）圖像比對(duì)，可以對(duì)重離子束照射到體內(nèi)腫瘤的劑量分布進(jìn)行在線驗(yàn)證，保證治療的安全性。

重離子束以其獨(dú)特的深度劑量分布和高的相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)等優(yōu)勢(shì)，特別適用于不宜手術(shù)、對(duì)常規(guī)射線不敏感的難治腫瘤的治療。在國(guó)際上被譽(yù)為21 世紀(jì)最理想的放療用射線。

2 重離子治療腫瘤的國(guó)際發(fā)展現(xiàn)狀

重離子治癌研究起源于美國(guó)[1]，早在1946年，美國(guó)威爾遜首次提出用重離子進(jìn)行腫瘤放療。1975年，美國(guó)勞倫斯伯克利國(guó)家實(shí)驗(yàn)室（Lawrence Berkeley National Laboratory，LBNL）利用其已有的科研加速器裝置率先開(kāi)展重離子治療腫瘤研究，截至到1992年關(guān)閉共收治各種難治癌癥患者2487 名，其中用4He 離子束治療的有2054 人；用12C、20Ne 離子束治療的受試者約有433 人。治療的腫瘤局部控制率較X、γ 和電子束等治療提高了2～3倍，取得了很高的腫瘤治愈率，較常規(guī)放療的療效等有明顯優(yōu)越性，初步驗(yàn)證了重離子治療的有效性[2]。

1993年，日本國(guó)立放射線醫(yī)學(xué)綜合研究所（National Institute of Radiological Science, NIRS）建成首臺(tái)醫(yī)用重離子加速器（HIMAC），用于重離子治癌及放射醫(yī)學(xué)研究。1994年6月，第一批患者在HIMAC 裝置上接受了碳離子束治療，取得良好效果。2001年，兵庫(kù)離子束醫(yī)學(xué)中心（Hyogo Ion Beam Medical Center, HIBMC）建成醫(yī)用重離子加速器（PATRO）開(kāi)始治療患者。之后群馬大學(xué)醫(yī)學(xué)院、九州等地也已相繼建成醫(yī)用重離子加速器并投入運(yùn)行。由于重離子束治療取得了顯著療效，日本政府規(guī)劃將在全國(guó)建造50～60 臺(tái)重離子束治療專用裝置。

1996年，德國(guó)重離子研究中心（GSI）建成重離子治癌裝置（HITAG）。GSI 借鑒美國(guó)LBNL20Ne 離子束和日本NIRS12C 離子束的治療特點(diǎn)和治療經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)發(fā)和應(yīng)用了點(diǎn)掃描系統(tǒng)和正電子發(fā)射斷層技術(shù)兩大技術(shù)手段，達(dá)到重離子束適形放射治療和束流實(shí)時(shí)在線監(jiān)控，使重離子治療技術(shù)更趨完善[2]。1997年12月，GSI 開(kāi)始利用高能碳離子束治療患者，臨床療效顯著。此后，德國(guó)馬堡和意大利相繼建成醫(yī)用重離子加速器，奧地利等國(guó)家也啟動(dòng)了重離子治癌項(xiàng)目。

1995年，中國(guó)科學(xué)院近代物理研究所（以下簡(jiǎn)稱近代物理所）承擔(dān)國(guó)家攀登計(jì)劃（B）“核醫(yī)學(xué)與放射治療中先進(jìn)技術(shù)的基礎(chǔ)研究”項(xiàng)目“重離子治癌技術(shù)的研究”科研任務(wù)，在國(guó)內(nèi)率先開(kāi)展相關(guān)研究。2006年11月，近代物理所（Institute of Modern Physics, IMP）聯(lián)合相關(guān)單位在蘭州重離子加速器（Heavy Ion Research Facility in Lanzhou,HIRFL）進(jìn)行首次碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究，效果顯著[3]，隨之開(kāi)始醫(yī)用重離子加速器的研發(fā)。2019年9月，武威重離子中心建成的中國(guó)首臺(tái)醫(yī)用重離子加速器——碳離子治療系統(tǒng)獲得國(guó)家藥監(jiān)局注冊(cè)許可證。此外，引進(jìn)德國(guó)醫(yī)用質(zhì)子重離子加速器設(shè)備的上海市質(zhì)子重離子醫(yī)院于2015年正式投入運(yùn)營(yíng)。

經(jīng)大量的重離子放射物理及放射生物學(xué)基礎(chǔ)研究表明，碳離子束是目前最佳的治癌重離子束[4]。截至2020年2月底，國(guó)際上共有11 臺(tái)醫(yī)用碳離子加速器在運(yùn)營(yíng)，主要分布在亞洲和歐洲；另有5臺(tái)在建中（圖2），全球已累計(jì)治療腫瘤患者約3萬(wàn)人。

圖2 國(guó)際重離子治療裝置布局

3 近代物理所碳離子治療研究歷程

近代物理所自80年代起先后建成多代大型重離子加速器裝置，擁有亞洲能量最高、中國(guó)唯一的中低能重離子加速器，并依托重離子加速器裝置開(kāi)展重離子物理及相關(guān)應(yīng)用研究。近代物理所先后在HIRFL 裝置上建成兩個(gè)治癌終端，實(shí)現(xiàn)了利用碳離子束治療人體內(nèi)不同深度腫瘤治療的技術(shù)。在不斷進(jìn)行先進(jìn)加速器技術(shù)和核探測(cè)技術(shù)研發(fā)、重離子束治療相關(guān)生物學(xué)基礎(chǔ)研究以及碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究的基礎(chǔ)上，近代物理所成功研制了具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的碳離子治療系統(tǒng)，實(shí)現(xiàn)了中國(guó)國(guó)產(chǎn)碳離子治療設(shè)備“零”的突破。

3.1 基礎(chǔ)研究

近代物理所利用蘭州重離子研究裝置提供的中能重離子束，先后承擔(dān)國(guó)家攀登計(jì)劃、國(guó)家973 計(jì)劃、科技部863計(jì)劃、國(guó)家基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、中科院知識(shí)創(chuàng)新重要方向項(xiàng)目及甘肅省重點(diǎn)項(xiàng)目等重離子治癌相關(guān)課題的研究。

在重離子生物學(xué)效應(yīng)及機(jī)理基礎(chǔ)研究方面，近代物理所科研人員開(kāi)展了分子、體外培養(yǎng)細(xì)胞和動(dòng)物等不同層次的輻照實(shí)驗(yàn)研究[5]。利用體外培養(yǎng)的不同腫瘤和正常組織細(xì)胞系，通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了細(xì)胞對(duì)不同線性能量轉(zhuǎn)移（Linear Energy Transfer,LET）碳離子的輻射敏感性并不依賴輻照后初始的DNA 雙鏈斷裂（Double-Strand Breaks,DSB）產(chǎn)額，而與經(jīng)DNA損傷修復(fù)后剩余DSB的產(chǎn)額具有相關(guān)性[6]，而且在檢測(cè)高LET 碳離子輻射導(dǎo)致的DSB 片段分布時(shí)，發(fā)現(xiàn)DSB 片段具有與DNA 序列相關(guān)的非隨機(jī)分布，DNS序列上存在對(duì)高LET重離子敏感的位點(diǎn)，從而導(dǎo)致DNA 鏈的非隨機(jī)斷裂[7]。與低LET 射線如X 射線和γ 射線相比，高LET 重離子誘導(dǎo)細(xì)胞呈現(xiàn)更加明顯的輻射超敏感性[8]，且增強(qiáng)凋亡抑制基因（survivin）在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的表達(dá)，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡增加[9]。通過(guò)大量細(xì)胞實(shí)驗(yàn)獲得了重離子臨床治療當(dāng)中非常重要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)——相對(duì)生物學(xué)效應(yīng)（Relative Biological Effectiveness,RBE），得到了碳離子輻照下不同腫瘤細(xì)胞在不同存活水平下RBE 與LET 之間的關(guān)系[10]。在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方面，通過(guò)移植瘤小鼠模型，研究了荷瘤鼠經(jīng)碳離子輻照后腫瘤生長(zhǎng)延遲和生命期延長(zhǎng)等與劑量之間的關(guān)系[11]，同時(shí)觀察了不同分次照射與單次照射條件下荷瘤鼠輻照效應(yīng)的差別[12]。為在動(dòng)物水平上獲得重離子輻射對(duì)正常組織損傷的量效關(guān)系，研究了碳離子輻照時(shí)的約克夏豬皮膚損傷效應(yīng)，得到了輻照后不同時(shí)間皮膚損傷等級(jí)與輻照劑量之間的關(guān)系以及皮膚耐受劑量等重要基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)研究為以后的重離子治療臨床試驗(yàn)提供了非常重要的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)和經(jīng)驗(yàn)。在這些研究的基礎(chǔ)之上，不論是在細(xì)胞水平還是動(dòng)物水平，隨后都又繼續(xù)開(kāi)展了更為深入的研究，從不同方面闡述和證明了重離子治癌的安全性和有效性。

在重離子治療技術(shù)基礎(chǔ)研究方面，近代物理所科研人員開(kāi)展了包括二維（2D）、二維分層（2D-LS）和三維（3D）適形照射方法、均勻射野成形、Bragg 峰展寬、治療計(jì)劃系統(tǒng)以及點(diǎn)掃描適形照射方法等工作[13][14][15]。為提高點(diǎn)掃描束流配送的執(zhí)行效率，還開(kāi)發(fā)了點(diǎn)掃描中束流監(jiān)測(cè)探測(cè)器的交叉標(biāo)定方法[16]。在針對(duì)隨呼吸而運(yùn)動(dòng)的腫瘤靶區(qū)治療方法研究當(dāng)中，首創(chuàng)了一種生物視聽(tīng)反饋患者呼吸引導(dǎo)技術(shù)[17]，該技術(shù)與目前常用的呼吸門控技術(shù)相結(jié)合，可大大提高同步加速器提供脈沖束流的利用率，提高治療效率，同時(shí)減小門控窗內(nèi)的靶區(qū)殘余運(yùn)動(dòng)，從而提高治療精度。

近代物理所的碳離子治療技術(shù)基礎(chǔ)研究為碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究的開(kāi)展奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。

3.2 前期臨床試驗(yàn)研究

3.2.1 淺層腫瘤碳離子治療終端和深層腫瘤碳離子治療終端

在開(kāi)展碳離子治癌基礎(chǔ)研究的同時(shí)，近代物理所基于HIRFL 裝置中的分離扇回旋加速器（Separated-Sector Cyclotron,SSC）（K=450）建成了一個(gè)垂直束的碳離子治療終端。由于HIRFL-SSC 提供碳離子束的最高能量為100MeV/u，該能量碳離子束在水中射程約為2.5cm，僅能開(kāi)展淺層腫瘤患者的碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究，該終端稱為淺層腫瘤重離子治療終端。終端配備了被動(dòng)式束流配送系統(tǒng)，由一對(duì)相互垂直的二級(jí)磁鐵、電離室、射程調(diào)節(jié)器、射程調(diào)制器和多葉光柵等設(shè)備構(gòu)成。通過(guò)對(duì)兩個(gè)二級(jí)磁鐵提供不同頻率的三角波勵(lì)磁電流，引導(dǎo)加速器提供的筆形束做連續(xù)掃描，從而在治療終端的等中心形成約為5cm×5cm范圍、均勻性達(dá)到90%以上的均勻照射野。由于提供的碳離子能量較低且均勻照射野較小，該終端只能進(jìn)行靶區(qū)位于淺層且較小腫瘤患者的碳離子束治療。

2008年近代物理所在新投入使用的九五大科學(xué)工程－蘭州重離子加速器冷卻儲(chǔ)存環(huán)（Cooler Storage Ring,CSR）建成了一個(gè)新的重離子治療終端。HIRFL作為注入器，CSR 同步加速器作為主加速器，可以提供最高能量為1000MeV/u 的碳離子束。由于400MeV/u 碳離子束在水中射程可以達(dá)到27cm，HIRFL-CSR 為重離子治療終端提供最高能量為400MeV/u 碳離子束，可實(shí)現(xiàn)體內(nèi)不同部位腫瘤治療的需要，該碳離子治療終端稱為深層腫瘤碳離子治療終端。終端的初期階段配備了被動(dòng)式的束流配送系統(tǒng)，后期升級(jí)為主動(dòng)式點(diǎn)掃描束流配送系統(tǒng)，由CSR 同步加速器按每個(gè)束流脈沖主動(dòng)改變束流能量。不論是通過(guò)被動(dòng)式或主動(dòng)式束流配送進(jìn)行射野成形，都可以在該終端的等中心形成10cm×10cm 的均勻照射野，照射野均勻性達(dá)到95%以上。在水箱中吸收劑量的測(cè)試結(jié)果反映出點(diǎn)掃描性能滿足臨床治療的要求。

3.2.2 103 例淺層腫瘤患者的碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究

自2006年11月至2008年底，近代物理所與當(dāng)?shù)氐母拭C省腫瘤醫(yī)院和蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院等醫(yī)療機(jī)構(gòu)合作，由醫(yī)院選送適合碳離子治療的患者，在HIRFL 淺層腫瘤碳離子治療終端開(kāi)展了總計(jì)103例患者的淺層腫瘤碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究。試驗(yàn)研究中包括的腫瘤種類有鱗狀細(xì)胞癌、基底細(xì)胞癌、黑色素瘤、肉瘤、淋巴瘤、腺癌、轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)癌和其他皮膚腫瘤。在臨床療效方面，除黑色素瘤外，其他腫瘤的五年局部控制率都在50%以上；除轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)癌外，其他腫瘤患者的五年生存率也都在50%以上。在毒副作用方面，按照通用毒性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，未觀察到嚴(yán)重的皮膚損傷反應(yīng)。淺層腫瘤碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究取得了成功，為接下來(lái)的深層腫瘤患者碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究奠定了基礎(chǔ)。

3.2.3 110 例深層腫瘤患者的碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究

受淺層腫瘤碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究成功的鼓舞，近代物理所繼續(xù)與甘肅省腫瘤醫(yī)院和蘭州軍區(qū)蘭州總醫(yī)院等單位合作，自2009年3月至2013年9月在HIRFL-CSR 深層腫瘤碳離子治療終端開(kāi)展了110 例深層腫瘤患者的碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究。試驗(yàn)研究當(dāng)中包括的腫瘤種類有肝癌、肺癌、腦膠質(zhì)細(xì)胞瘤、惡性腦膜瘤、骨和軟組織肉瘤、唾液腺癌、甲狀腺癌、直腸癌、前列腺癌、脊索瘤和卵巢癌等。在臨床療效方面，五年的腫瘤局部控制率為54.8%，五年的腫瘤患者總生存率為56.0%；在毒副作用方面，未出現(xiàn)3 級(jí)以上的毒副作用。淺層和深層腫瘤碳離子治療前期臨床試驗(yàn)研究的成功，為醫(yī)用重離子加速器示范裝置的研發(fā)及建設(shè)提供了有力的依據(jù)。

4 碳離子治療系統(tǒng)示范裝置研發(fā)

4.1 碳離子治療系統(tǒng)設(shè)計(jì)

圖3 武威碳離子治療系統(tǒng)

近代物理所科研人員結(jié)合HIRFL-CSR的設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)，通過(guò)不斷在HIRFL-CSR 裝置上進(jìn)行相關(guān)的束流實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，最終采用“回旋注入器+同步加速器”組合的方案，設(shè)計(jì)出了世界上周長(zhǎng)最短的醫(yī)用碳離子同步加速器。其同步加速器采用剝離注入方式，使得單次注入增益超過(guò)200 倍，在注入束流強(qiáng)不到10uA 的情況下，終端每脈沖的最大粒子數(shù)可超過(guò)1×109。裝置采用三階共振慢引出方法，束流引出效率超過(guò)90%，引出束流占空比達(dá)到95%，束流關(guān)斷時(shí)間小于500us，各項(xiàng)關(guān)鍵性能指標(biāo)均達(dá)到國(guó)際先進(jìn)水平。

技術(shù)人員始終堅(jiān)持自主創(chuàng)新的原則，在碳離子治療系統(tǒng)研制工作中采用了先進(jìn)的技術(shù)和工藝路線，如緊湊型的滿足注入引出設(shè)計(jì)的磁聚焦結(jié)構(gòu)、高強(qiáng)度高均勻度電磁鐵、高精度高穩(wěn)定度大功率電源、高電壓寬頻帶高頻加速腔、薄壁加筋真空室、高精度定時(shí)控制技術(shù)等，在技術(shù)、性能、價(jià)格、運(yùn)行維護(hù)、易于保障等方面均具備優(yōu)勢(shì)。

碳離子治療系統(tǒng)（圖3）配置有水平治療頭、垂直治療頭、水平+垂直治療頭、45 度治療頭，可提供多角度筆形掃描束流，具備點(diǎn)掃描和均勻掃描兩種掃描模式，適用于多個(gè)解剖部位的腫瘤治療。裝置由近代物理所培養(yǎng)的專業(yè)團(tuán)隊(duì)負(fù)責(zé)日常運(yùn)行和維護(hù)，可全天24小時(shí)不間斷運(yùn)行，有效供束時(shí)間超過(guò)95%。束流的主要參數(shù)如表1所示。

4.2 碳離子放射治療計(jì)劃系統(tǒng)

為滿足臨床需要，近代物理所科研人員自主研發(fā)了碳離子放射治療計(jì)劃系統(tǒng)（carbon ion Plan，ciPlan）。ci-Plan 是一套輔助臨床醫(yī)生、物理師制訂碳離子放射治療計(jì)劃的軟件系統(tǒng)(圖4)。與其它治療計(jì)劃系統(tǒng)區(qū)別在于不僅能夠滿足碳離子治療系統(tǒng)的要求，還能計(jì)算碳離子在人體內(nèi)的劑量分布。ciPlan 治療計(jì)劃系統(tǒng)基于醫(yī)學(xué)數(shù)字成像和通信（Digital Imaging and Communications in Medicine,DICOM）3.0/RT 標(biāo)準(zhǔn)，可與醫(yī)院現(xiàn)有的影像歸檔和通信系統(tǒng)（Picture Archiving and Communication Systems,PACS）和放射治療計(jì)劃系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)互聯(lián)、互通，導(dǎo)入患者的CT、磁共振設(shè)備（magnetic resonance, MR）和PET 影像數(shù)據(jù)，并以此設(shè)計(jì)碳離子放療計(jì)劃。ciPlan 提供了CT、MR 和PET 的圖像配準(zhǔn)融合功能；支持手動(dòng)勾畫器官和靶區(qū)，半自動(dòng)勾畫和全自動(dòng)勾畫重要器官的功能；系統(tǒng)支持2D、2DLS 和3DSS 模式的重離子治療方式，并提供2個(gè)治療計(jì)劃的比較，方便醫(yī)生選擇合適的放射治療計(jì)劃。ciPlan 主要功能有：①患者管理；②融合；③輪廓勾畫：提供不同的工具勾畫器官或者感興趣區(qū)域；④計(jì)劃設(shè)計(jì)；⑤計(jì)劃評(píng)估；⑥QA準(zhǔn)備。

表1 加速器束流的主要參數(shù)

圖4 ciPlan體系架構(gòu)

5 首臺(tái)碳離子治療系統(tǒng)示范裝置

5.1 安裝檢測(cè)

2012年4月，首臺(tái)碳離子治療系統(tǒng)示范裝置研發(fā)合同簽訂。2014年4月示范裝置相關(guān)部件在甘肅武威重離子醫(yī)院開(kāi)始安裝。經(jīng)過(guò)設(shè)備安裝、器件調(diào)試及加速器聯(lián)調(diào)，2015年12月23日，武威碳離子治療系統(tǒng)成功引出碳離子束，達(dá)到設(shè)計(jì)指標(biāo)（圖5）。

由于中國(guó)沒(méi)有現(xiàn)行的碳離子治療系統(tǒng)檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)，近代物理所與相關(guān)單位聯(lián)合進(jìn)行重離子治療裝置標(biāo)準(zhǔn)制定及關(guān)鍵檢測(cè)技術(shù)研究工作，參與起草《輕粒子治療系統(tǒng)產(chǎn)品注冊(cè)指導(dǎo)原則》、《質(zhì)子碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)和臨床評(píng)價(jià)指導(dǎo)原則》；參與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)IEC60601-2-64《輕離子束醫(yī)用電氣設(shè)備的基本安全和基本性能專用要求》的等同轉(zhuǎn)化等國(guó)家相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的制訂工作。

中國(guó)實(shí)行質(zhì)子重離子治療系統(tǒng)“一機(jī)一證”的注冊(cè)政策、且國(guó)內(nèi)僅有北京醫(yī)療器械檢驗(yàn)所具有粒子治療系統(tǒng)的檢測(cè)資質(zhì)。武威碳離子治療系統(tǒng)示范裝置包括上千臺(tái)套多個(gè)專業(yè)門類的設(shè)備，融合了加速器、核探測(cè)及醫(yī)學(xué)診療等相關(guān)技術(shù)。2016年起，北京市醫(yī)療器械檢驗(yàn)所開(kāi)展相關(guān)預(yù)檢測(cè)工作。2018年5月，中國(guó)首臺(tái)碳離子治療系統(tǒng)完成結(jié)構(gòu)核查、電氣安全檢測(cè)、電磁兼容檢測(cè)、性能檢測(cè)、軟件檢測(cè)、環(huán)境試驗(yàn)等正式注冊(cè)檢測(cè)，獲得醫(yī)療器械注冊(cè)檢測(cè)報(bào)告。

期間，近代物理所利用武威碳離子治療系統(tǒng)示范裝置提供的碳離子束進(jìn)行了治療計(jì)劃的生物學(xué)效應(yīng)驗(yàn)證等臨床前的細(xì)胞和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，相關(guān)醫(yī)療團(tuán)隊(duì)編制、論證碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)方案，并反復(fù)進(jìn)行治療流程的模擬測(cè)驗(yàn)，為臨床試驗(yàn)提供數(shù)據(jù)支持。

5.2 臨床試驗(yàn)

自2018年11月6日開(kāi)始，由兩家臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)（甘肅省腫瘤醫(yī)院和甘肅省武威腫瘤醫(yī)院）分別在武威碳離子治療系統(tǒng)上獨(dú)立進(jìn)行碳離子治療的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證碳離子治療系統(tǒng)的安全性和有效性。截至2019年2月25日完成全部受試者治療。試驗(yàn)共篩選49例受試者，實(shí)際隨機(jī)入組47 例，最終有46 例接受了碳離子放療臨床試驗(yàn)。

受試者按照治療部位分類有頭頸部、胸部、腹部、盆腔、脊柱四肢等，按照腫瘤病理類型分類包含脊索瘤、肺癌、肝癌、前列腺癌、骨與軟組織腫瘤等。受試者年齡范圍為19～75 歲，年齡中位數(shù)為47 歲，平均年齡53 歲，其中男性（30人，65%）多于女性（16人，35%）。

圖5 武威碳離子治療系統(tǒng)同步加速器

圖6 武威碳離子治療系統(tǒng)臨床試驗(yàn)第一例受試者（顱底脊索瘤）的治療計(jì)劃

根據(jù)照射部位和受試者的情況不同，對(duì)每位受試者分別給予了不同的照射劑量和分次方案，照射總的劑量范圍為50～70Gy（RBE），分次為10～16 分次，每位患者的平均總照射劑量為59 Gy（RBE），平均接受15次照射。圖6為臨床試驗(yàn)第一例受試者（顱底脊索瘤）的治療計(jì)劃，患者接受水平束從兩個(gè)方向進(jìn)行照射，單次劑量3.6 Gy（RBE），16個(gè)分次，總照射劑量57.6 Gy（RBE）。

在治療中和治療后，受試者無(wú)3 級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生，均為以皮膚/粘膜/消化道反應(yīng)為主的1～2 級(jí)不良反應(yīng)。因此，碳離子放療的安全性得到驗(yàn)證。

治療后3 個(gè)月隨訪統(tǒng)計(jì)表明：46 例患者的腫瘤局部控制率為100%，其中完全緩解（Complete Response,CR）1 例占2.2%，部分緩解（Partial Response, PR）10 例占21.7%，病情穩(wěn)定35 例占76.1%，無(wú)疾病進(jìn)展病例，碳離子放療的有效性同樣得到驗(yàn)證。

近代物理所對(duì)所有臨床試驗(yàn)受試者長(zhǎng)期治療效應(yīng)的跟蹤和臨床治療評(píng)價(jià)等研究仍在繼續(xù)。

5.3 獲批上市及運(yùn)營(yíng)

2019年9月29日，由近代物理所及其控股公司蘭州科近泰基新技術(shù)有限責(zé)任公司研制的“碳離子治療系統(tǒng)”獲批第三類醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)。該產(chǎn)品安裝于甘肅省武威腫瘤醫(yī)院，是中國(guó)首臺(tái)由國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)注冊(cè)的國(guó)產(chǎn)碳離子治療系統(tǒng)。中國(guó)從世界上第四個(gè)開(kāi)展重離子腫瘤治療臨床試驗(yàn)研究的國(guó)家轉(zhuǎn)變?yōu)閾碛兄仉x子腫瘤治療加速器技術(shù)及開(kāi)展臨床治療的國(guó)家。

甘肅省武威腫瘤醫(yī)院已取得碳離子治療系統(tǒng)臨床開(kāi)展的各項(xiàng)資質(zhì)，并公布接診治療范圍（中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤：腦膜瘤、垂體瘤、聽(tīng)神經(jīng)瘤、星形細(xì)胞瘤、顱底腫瘤、脊索瘤；頭頸部腫瘤：鼻咽癌、口腔癌、咽癌、喉癌；胸腹部腫瘤：肺癌、食道癌、肝癌、胰腺癌；盆腔腫瘤：前列腺癌、子宮腫瘤及其他不能切除的盆腔腫瘤；骨和軟組織腫瘤）；醫(yī)院已聘請(qǐng)了20余名國(guó)內(nèi)外知名重離子專家，與中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、四川省腫瘤醫(yī)院等全國(guó)知名腫瘤醫(yī)院組建了醫(yī)療聯(lián)盟；并成立患者遴選委員會(huì)，確保收治患者治療安全。醫(yī)院重離子中心于2020年3月正式接診腫瘤患者。

6 前景

中國(guó)每年新增癌癥病例430萬(wàn)，因癌癥死亡人數(shù)280萬(wàn)，兩項(xiàng)指標(biāo)均位居世界第一[18]。碳離子治療系統(tǒng)的上市，符合人民的健康需求，按照每臺(tái)裝置每年治療1000～2000 例患者計(jì)算，我國(guó)將會(huì)有數(shù)百臺(tái)碳離子治療系統(tǒng)的市場(chǎng)需求量。

目前，甘肅武威碳離子治療系統(tǒng)示范裝置進(jìn)入運(yùn)行階段；蘭州碳離子治療系統(tǒng)示范裝置基本完成安裝，準(zhǔn)備調(diào)試、檢測(cè)；福建、浙江等地已相繼啟動(dòng)碳離子治療系統(tǒng)項(xiàng)目。

近代物理所在積極新建碳離子治療系統(tǒng)的同時(shí)，不斷進(jìn)行包括超導(dǎo)旋轉(zhuǎn)機(jī)架、加速器小型化、治療新技術(shù)、圖像引導(dǎo)自動(dòng)擺位驗(yàn)證系統(tǒng)、重離子治療大數(shù)據(jù)和人工智能等新技術(shù)研發(fā)。碳離子治療系統(tǒng)產(chǎn)業(yè)在中國(guó)的發(fā)展必將帶動(dòng)高端醫(yī)療產(chǎn)業(yè)、高端裝備制造業(yè)、運(yùn)行維護(hù)服務(wù)業(yè)和精準(zhǔn)數(shù)字治療等產(chǎn)業(yè)的提升和發(fā)展，帶來(lái)良好的經(jīng)濟(jì)和社會(huì)效益。