石慧嫻，韓 雷，葉 靖，張洪英

1.大連醫(yī)科大學研究生院，遼寧 大連 116044；

2.蘇北人民醫(yī)院影像科，江蘇 揚州 225001

腦膠質瘤是中樞神經系統(tǒng)最常見的原發(fā)性惡性腦腫瘤，近年來發(fā)病率不斷上升［1］。高級別腦膠質瘤（high-grade glioma，HGG）具有無限增殖和高度侵襲的特點，平均生存期短，易復發(fā)，臨床治療以最大范圍切除病灶并輔以術后放化療為主，但長期放療可導致大腦組織受損。放射性腦損傷根據(jù)出現(xiàn)時間分為急性型、早遲發(fā)反應型、晚遲發(fā)反應型，晚遲發(fā)反應型可分為無病灶期、水腫期、壞死期和囊變期［2］。HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死期的影像學表現(xiàn)極其相似，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）增強掃描均出現(xiàn)新增的異常強化灶［3-4］，然而二者的治療策略及預后截然不同。MRI增強掃描長期隨訪有助于鑒別腫瘤復發(fā)和放射性腦壞死，但缺乏時效性。隨著MRI腦灌注技術的發(fā)展及臨床應用，為鑒別兩者提供了新的切入點。本研究旨在討論三維動脈自旋標記（three-dimensional arterial spin labeling，3D-ASL）與動態(tài)磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrastenhanced，DSC）-灌注加權成像（perfusionweighted imaging，PWI）在診斷HGG術后放療后新增強化灶性質的臨床價值。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧并收集2013年1月—2019年5月于蘇北人民醫(yī)院經HGG術后輔助放射治療的63例患者的臨床及影像學資料。納入標準：① 均經外科手術切除，病理學診斷為Ⅲ～Ⅳ級腦膠質瘤；② 患者術后均經蘇北人民醫(yī)院放療科放射治療；③ 患者均于術后（2周內）及放化療后每3個月定期行MRI檢查，并在原術區(qū)出現(xiàn)異常強化灶。排除標準：① 術后2周內MRI增強掃描顯示腫瘤有殘留者；② 隨訪過程中第1次MRI增強顯示強化范圍減小，第2次及以上又增大者；③ 排除運動偽影較大者。最終40例患者納入研究，男性22例，女性18例，年齡29～76歲，平均（55±11）歲，世界衛(wèi)生組織（World Health Organization，WHO）分級為Ⅲ級13例、Ⅲ～Ⅳ級6例、Ⅳ級21例。

符合下述條件之一的診斷為HGG術后復發(fā)：① 第2次手術病理學檢查證實有活性腫瘤細胞的；② 隨訪過程中連續(xù)兩次以上MRI增強（大于6個月）顯示強化范圍進行性增大/增多或在手術野外出現(xiàn)新的強化病灶。符合下述條件之一的診斷為放射性腦壞死：① 第2次手術病理學檢查結果未見有活性腫瘤細胞的；② 隨訪過程中連續(xù)兩次以上MRI（大于6個月）顯示強化范圍逐漸減小或不變的。最終確診復發(fā)20例，其中4例經病理學檢查確診，16例經MRI增強長期隨訪證實；確診放射性腦壞死20例，其中2例經病理學檢查確診，18例經MRI增強長期隨訪證實。

本研究經蘇北人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2 檢查方法

采用美國GE公司的Discovery MR750 3.0T超導磁共振掃描儀，8通道相控陣頭部線圈。對患者于放療完成后每3個月進行1次MRI檢查，掃描序列包括增強掃描（有或無平掃）、3D-ASL及DSC-PWI檢查。常規(guī)MRI平掃參數(shù)：視野24 cm×24 cm，層厚5 mm，層間距1 mm。序列：橫斷位T1WI［重復時間（repetition time，TR）400 ms，回波時間（echo time，TE）10 ms］、T2WI、T2液體衰減反轉恢復序列（T2 fluid attenuated inversion recovery，T2 FLAIR）及矢狀位T2WI（TR 4 200 ms，TE 102 ms）、擴散加權成像（diffusion-weighted imaging，DWI；TR 4 500 ms，TE為最小值，b值=0、1 000 s/mm2）。再行3D-ASL掃描，橫斷面成像，掃描時間281 s，掃描參數(shù)為TR 4 844 ms，TE 10.5 ms，矩陣64×64，層厚4 mm，層間距0 mm，層數(shù)36層，視野24 cm×24 cm，激勵次數(shù)3，標記后延遲時間（post labeling delay time，PLDT）2 025 ms。然后行DSC-PWI掃描，由高壓注射器經肘前靜脈團注釓噴酸葡胺（Gd-DTPA，0.1 mmol/kg），注射流率為3 mL/s，注藥時機選擇為掃描第5個時相，采用對比劑首過動態(tài)增強平面回波成像（echo planar imaging，EPI）序列，橫斷面成像，掃描50個時相，掃描時間75 s，掃描參數(shù)為TR 1 800 ms，TE 15.9 ms，矩陣128×128，層厚5 mm，層間距1 mm，視野24 cm×24 cm，激勵次數(shù)1。最后行T1WI常規(guī)增強掃描。全部患者行3D-ASL，32例行DSC-PWI，其中HGG復發(fā)20例，放射性腦壞死12例。

1.3 圖像處理及分析

將3D-ASL、DSC-PWI原始圖像分別傳送至美國GE公司AW4.6磁共振后處理工作站，采用Functool軟件進行圖像處理，獲取各血流動力學參數(shù)的偽彩圖，包括3D-ASL-腦血流量（3D-ASL-cerebral blood flow，ASL-CBF）、DSC-PWI-CBF（DSC-CBF）、DSC-腦血容量（DSC-cerebral blood volume，DSC-CBV）、DSC-平均通過時間（DSC-mean transit time，DSC-MTT）及DSC-達峰時間（DSC-time to peak，DSC-TTP）。由2名有豐富經驗的影像科醫(yī)師共同判定腦膠質瘤患者術后放療后出現(xiàn)異常強化灶的范圍，結合MRI增強圖像，在病灶實性最大血流灌注區(qū)域、對側鏡像正常部位勾畫出感興趣區(qū)（region of interest，ROI），ROI選取病灶最大層面，大小為10～20 mm2，避開出血、血管、囊變壞死區(qū)域，測量3次取其平均值。測得相應灌注值后，為了消除個體差異的影響，將病灶灌注值標準化（病灶平均灌注值/對側鏡像正常部位），所得比值為病灶平均相對灌注比值，分別為ASL-rCBF、DSC-rCBF、DSC-rCBV、DSC-rMTT、DSC-rTTP。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件進行統(tǒng)計分析，實驗數(shù)據(jù)采用±s表示。對兩組新增異常強化灶的血流動力學參數(shù)差異的比較采用兩獨立樣本t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義；應用受試者工作特征（receiver characteristic operating，ROC）曲線確定最佳臨界值及其對應的靈敏度、特異度及曲線下面積。

2 結 果

2.1 常規(guī)MRI及3D-ASL、DSC-PWI灌注表現(xiàn)

HGG術后復發(fā)及放射性腦壞死在MRI上均表現(xiàn)為：T1WI呈稍低信號，T2WI呈高信號，周圍伴水腫；增強后呈條絮狀、花環(huán)樣或不規(guī)則環(huán)形強化（圖1～2）。全部HGG術后復發(fā)患者MRI增強掃描強化的區(qū)域ASL-CBF、DSCCBF、DSC-CBV灌注增高，偽彩圖上為黃-紅色（圖1D～F）；對于放射性腦壞死組，除了2例患者MRI增強掃描強化的區(qū)域在ASL-CBF、DSCCBF、DSC-CBV上呈高灌注外，其余患者病灶區(qū)在ASL-CBF、DSC-CBF、DSC-CBV上呈等-低灌注表現(xiàn)，偽彩圖表現(xiàn)為藍-黑色（圖2D～F）。

2.2 3D-ASL、DSC-PWI灌注成像相關參數(shù)比較及ROC曲線分析

HGG術后復發(fā)組的血流動力學參數(shù)ASLrCBF、DSC-rCBF、DSC-rCBV明顯高于放射性腦壞死組（P＜0.01），以ASL-rCBF=2.32、DSC-rCBF=1.95、DSC-rCBV=2.24為臨界值，診斷HGG術后復發(fā)的靈敏度分別為83.3%、83.3%、91.7%，特異度分別為90.0%、75.0%、70.0%，ROC曲線的曲線下面積分別為0.975、0.933、0.946，可見ASL-rCBF的診斷效能最高（表2，圖3）。并且ASL-rCBF值普遍高于DSCrCBF值。而DSC-rMTT、DSC-rTTP在HGG術后復發(fā)組與放射性腦壞死組之間的差異無統(tǒng)計學意義（P=0.21、0.15，表2）。

圖1 HGG術后復發(fā)MRI圖像

圖2 HGG術后放療后放射性腦壞死MRI圖像

表2 HGG術后復發(fā)組（A組）與放射性腦壞死組（B組）3D-ASL、DSC-PWI相關血流動力學參數(shù)的比較 （±s）

表2 HGG術后復發(fā)組（A組）與放射性腦壞死組（B組）3D-ASL、DSC-PWI相關血流動力學參數(shù)的比較 （±s）

組別 ASL-rCBF DSC-rCBF DSC-rCBV DSC-rMTT DSC-rTTP A組 3.16±0.60 2.36±0.67 2.89±0.74 1.44±0.46 1.38±0.64 B組 1.09±0.65 0.94±0.59 0.98±0.65 1.64±0.49 1.13±0.16 t值 10.51 6.05 7.37 -1.27 1.49 P值 ＜0.01 ＜0.01 ＜0.01 0.21 0.15

圖3 ASL-rCBF、DSC-rCBF、DSC-rCBV鑒別HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死的ROC曲線

3 討 論

HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死均可表現(xiàn)為不同程度的異常強化，兩者鑒別困難，且處理原則及預后也不同，放射性壞死為不可逆性損傷，需要積極干預治療，如糖皮質激素、脫水及腦保護治療藥物等對癥處理［2］，若誤診為腫瘤復發(fā)且采取手術治療切除病灶將給患者帶來二次傷害［5］。病理學上，HGG術后復發(fā)時腫瘤細胞迅速增生，同時生成大量新生血管，而新生血管內皮細胞連接不緊密，有較大空隙，致使血管的通透性明顯增高，大分子對比劑可以通過［6-7］。而放射性腦壞死可能是治療因素或腫瘤細胞自身的DNA破壞，血管內皮細胞出現(xiàn)損傷和壞死，同時部分發(fā)生炎性反應及血管增生，血管通透性僅輕度增高［8］。不同的病理學特征使兩者表現(xiàn)出不同的灌注特點。

ASL通過射頻（radio frequency，RF）脈沖對動脈血中水分子氫質子進行標記，水分子可以自由擴散通過血腦屏障（blood-brain barrier，BBB），所以能更切實反映組織灌注水平［9］。DSC-PWI是基于對比劑首過毛細血管床進行分析，它反映的是腫瘤內血流動力學改變程度和腫瘤內血管數(shù)目多少，而不是BBB的破壞程度［10］。潘鋒等［11］的研究結果顯示，腦膠質瘤術后復發(fā)和放射性腦損傷患者的ASL-CBFmax/對側鏡像區(qū)平均值分別為2.83±0.54、0.90±0.19，平均最大相對腦血流量（ASL-rCBFmax）兩組患者之間存在明顯差異（P＜0.01）。Blasel等［12］的研究顯示，DSC-rCBVmax可以有效鑒別腦膠質瘤術后復發(fā)和治療后改變。

因為HGG術后復發(fā)區(qū)血管內皮生長因子表達增強及大量新血管生成，所以在3D-ASL與DSC-PWI上呈高灌注改變，而放射性腦壞死區(qū)由于血管內皮細胞死亡，所以在3D-ASL與DSCPWI上呈缺血低灌注改變，這是3D-ASL與DSCPWI灌注技術鑒別兩者的重要基礎［6-8］。本研究中，各項平均相對血流動力學參數(shù)中ASLrCBF、DSC-rCBF、DSC-rCBV值在復發(fā)組與壞死組之間的差異均有統(tǒng)計學意義，與既往研究結果［13-16］一致。但有2例放射性腦壞死患者病灶區(qū)ASL-CBF、DSC-CBF、DSC-CBV明顯高于對側鏡像區(qū)，我們推測可能原因是腫瘤復發(fā)與放射性壞死同時存在，導致強化區(qū)各血流動力學參數(shù)比值存在不確定性。本研究發(fā)現(xiàn)DSC-rCBF值小于ASL-rCBF值，可能原因是DSC-PWI是基于理想的單室血流動力學模型，即在BBB沒有被破壞的前提下得出，沒有考慮到對比劑在感興趣區(qū)的滲透問題，造成對DSC-rCBF、DSC-rCBV的低估。MTT、TTP值反映血流速率，因為血管灌注壓、血管管徑、側支循環(huán)以及血管的形態(tài)、走形等因素都可影響MTT、TTP值［17］，所以在HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死的鑒別中價值有限。對于3D-ASL、DSC-PWI兩種灌注方法而言，ASLrCBF診斷效能高于DSC-rCBF、DSC-rCBV，當ASL-rCBF為2.29時，診斷效能最高。

本研究也存在一定局限性：① 樣本量較小，需要更大的群體進一步研究。② 只分析了增強最明顯的區(qū)域，而部分水腫區(qū)域可能是腫瘤浸潤的表現(xiàn)，或許有助于提高對腫瘤的評價。③ 在放療后囊變較大而實性成分較少的患者中，勾畫感興趣區(qū)時不可避免的與囊性成分有重疊，從而導致各參數(shù)值的低估。

總之，HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死的有效鑒別直接關系到患者治療方式的選擇及預后。3D-ASL、DSC-PWI均可鑒別HGG術后復發(fā)和放射性腦壞死。3D-ASL診斷效能更高，并且其安全無創(chuàng)、簡單易行、可重復性強，可作為腦膠質瘤術后長期隨訪的理想方法，為進一步指導臨床制定治療方案提供可靠依據(jù)。