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        動態(tài)增強磁共振成像定量參數(shù)對乳腺癌新輔助化療療效評價及相關(guān)性研究

        2020-08-08 09:57:38王丹丹羅婭紅崔鳳嬌白浩言
        腫瘤影像學 2020年3期
        關(guān)鍵詞:乳腺癌

        李 娜,王丹丹,羅婭紅,崔鳳嬌,李 琳,白浩言

        1.遼寧省腫瘤醫(yī)院醫(yī)學影像科,遼寧 沈陽 110042;

        2.大連醫(yī)科大學研究生院,遼寧 大連 116044

        乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤,具有高發(fā)病率和死亡率,且趨向年輕化,嚴重威脅著女性的生命健康[1-2]。新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy,NAC)是指局部乳腺癌患者在實施放療或手術(shù)前先輔以全身性化療,可縮小腫瘤,降低分期,提高治療效果。目前NAC已經(jīng)成為乳腺癌治療的重要手段,但仍有一些患者對NAC不敏感,因此術(shù)前對乳腺癌NAC的療效評價十分重要[3-4]。動態(tài)增強磁共振成像(dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging,DCE-MRI)檢查在磁共振成像的基礎(chǔ)上,可以了解瘤體的血供特征及血管通透性等,更好地觀察病灶區(qū)的血供特征[5-6]。本文主要探討56例經(jīng)穿刺活檢證實為乳腺癌的患者采用DCE-MRI定量參數(shù)及相關(guān)生物學因子的表達評估乳腺癌NAC療效,并分析該參數(shù)與Ki-67表達的相關(guān)性,以探討該方法的臨床應(yīng)用價值。

        1 資料和方法

        1.1 一般資料

        回顧并分析2016年1月—2017年6月于遼寧省腫瘤醫(yī)院經(jīng)穿刺病理學活檢證實為乳腺癌并實施術(shù)前NAC治療的56例女性患者。年齡32~67歲,平均(50.6±8.5)歲。

        1.2 納入及排除標準

        納入標準:① 女性,經(jīng)穿刺病理學活檢證實為乳腺癌;② 影像學檢查發(fā)現(xiàn)局灶病變且未發(fā)現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移;③ 無癌癥病史;④ 選擇TEC化療方案(多西他賽+表柔比星+環(huán)磷酰胺),均靜脈滴注,同一天給藥,每個周期治療1 d,21 d為1個周期,化療療程為4個周期。排除標準:① 病灶呈灶性強化或非腫塊樣分布時,各項參數(shù)無法準確測量;② 既往有癌癥病史;③ 沒有完成化療療程。

        1.3 掃描參數(shù)

        MRI檢查應(yīng)用美國GE公司的1.5T Signa Excite HD磁共振掃描設(shè)備,使用8通道乳腺專用相控陣表面線圈?;颊呷「┡P位,雙側(cè)乳腺自然懸垂。常規(guī)三平面定位掃描后,平掃采用雙側(cè)乳腺矢狀位T2WI平掃,重復(fù)時間(repetition time,TR)/回波時間(echo time,TE)=4 650 ms/85 ms,層厚4 mm,層間距1.0 mm,矩陣320×224,激勵次數(shù)(number of excitation,NEX)=4,視野(field of view,F(xiàn)OV)=20 cm×20 cm。再行橫斷面擴散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging,D W I)掃描。掃描參數(shù):b值分別取0、800 s/mm2,TE為63.2 ms,TR 5 000 ms,層厚4 mm,層間距選取1 mm,全部DWI序列均加脂肪抑制。最后行橫軸位3D-FSPGR序列(VIBRANT)多時相增強MRI掃描,經(jīng)前臂肘正中靜脈團注對比劑釓噴酸葡胺注射液(Gd-DTPA,0.1 mmol/kg)前掃描1次,靜脈團注對比劑以2.0 mL/s后開始連續(xù)無間隔掃描8次,TR 6.1 ms,TE 2.9 ms,TI 13 ms,F(xiàn)OV=36 cm×36 cm,掃描塊厚度52層,矩陣350×350,NEX=0.8。

        1.4 圖像分析

        將動態(tài)增強序列原始DICOM圖像輸入Omnikinetics軟件進行后處理。選取病灶感興趣區(qū)(region of interest,ROI)層面的對側(cè)胸大肌獲得動脈輸入函數(shù)(arterial input function,AIF),采用Reference region模型,結(jié)合T2WI、DWI及動態(tài)增強掃描圖像確定病變位置,選擇病灶最大層面作為ROI,包括全腫瘤,通過軟件計算自動生成腫瘤病變?nèi)袼攸c區(qū)的以下定量參數(shù):① 容量轉(zhuǎn)移常數(shù)(Ktrans),對比劑從血管內(nèi)擴散到血管外的速率常數(shù),單位為mmol/min;② 速率常數(shù)(Kep),組織之間對比劑重新回到血管內(nèi)的速率常數(shù),單位為mmol/min;③ 血漿容積分數(shù)(Ve)。軟件會自動生成病灶ROI內(nèi)每個量化參數(shù)值的最小值、最大值和平均值等數(shù)據(jù)。測量3次,注意避開囊變壞死區(qū),取其平均值。

        1.5 免疫組化染色及分析

        ① 雌激素受體(estrogen receptor,ER)、孕激素受體(progesterone receptor,PR)陽性:陽性染色位于細胞核內(nèi),數(shù)量>10%;ER、PR陰性:數(shù)量≤10%;② 人表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2,HER2):陽性染色位于細胞膜,HER2低表達:-和+,HER2過表達:++和+++;③ Ki-67:陽性染色位于細胞核內(nèi),高倍鏡下記錄陽性細胞數(shù)/1 000個細胞的百分比,陰性(-):<10%;弱陽性(+):10%~15%;強陽性(++):>50%。

        1.6 療效評估判斷標準

        按照實體瘤療效評價標準(Response Evaluation Criteria in Solid Tumor,RECIST),最大層面為腫瘤增強最明顯圖像處,測量化療前后瘤體最大徑的變化情況,分為有效組和無效組。有效:化療后瘤體縮小>30%;無效:瘤體縮小≤30%或出現(xiàn)新病灶(圖1~2)。

        圖1 典型病例1 MRI圖像

        圖2 典型病例2 MRI圖像

        1.7 統(tǒng)計學處理

        應(yīng)用SPSS 21.0軟件進行統(tǒng)計學分析,計量資料應(yīng)用Mann-WhitneyU檢驗。Ki-67表達的相關(guān)性采用Spearman方法評價。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

        2 結(jié) 果

        2.1 有效組及無效組的化療前后DCR-MRI定量參數(shù)的比較

        ① 有效組:41例,Ktransmax、Ktransmean、Kepmax、Kepmean值在2個療程后及化療結(jié)束時均明顯低于治療前(P<0.05),Ktransmin值在化療結(jié)束時較治療前下降(P<0.05);Ve值在2個療程后及化療結(jié)束時均無明顯差異性(P>0.05)。② 無效組:15例,與治療前相比,治療無效組的Ktrans、Kep、Ve值在2個療程后及化療結(jié)束時均無明顯差異性(P>0.05,表1)。

        2.2 ER、PR、HER2不同表達狀態(tài)時DCEMRI定量參數(shù)的差異

        ER陰性組的Kepmax、Kepmean值明顯高于E R陽性組(P<0.05)。PR陰性組的Kepmax、Kepmean、Vemax值明顯高于PR陽性組(P<0.05)。HER2低表達與高表達組的Ktrans、Kep、Ve值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05,表2)。

        表1 有效組及無效組定量參數(shù)值的比較

        表2 ER、PR、HER2不同表達狀態(tài)時DCE-MRI定量參數(shù)的大小

        2.3 Ki-67的表達與DCE-MRI定量參數(shù)的相關(guān)性

        Ki-67表達與Ktransmin、Ktransmax、Ktransmean值呈正相關(guān)(r=0.299,P=0.016;r=0.374,P=0.002;r=0.618,P<0.001),Ki-67表達與Kep、Ve值無相關(guān)性(P>0.05)。

        3 討 論

        乳腺癌的發(fā)病率逐年上升,治療手段也不斷增加,NAC使部分無法手術(shù)切除的腫瘤有了手術(shù)的機會,有效的術(shù)前化療既可以減輕乳腺癌患者身體上的痛苦,也可以緩解患者精神及心理上的焦慮和恐懼[7]。

        評估NAC療效最常見的方法是影像學檢查,其中DCE-MRI檢查優(yōu)勢顯著,不僅能反映病灶在化療過程中微血管密度、血流動力學的變化,還可對腫瘤的血管生成狀態(tài)提供更加準確的信息[8]。在本研究中,治療有效組的Ktransmax、Ktransmean、Kepmax、Kepmean值在2個療程后及化療結(jié)束時均明顯低于治療前,Ktransmin值在化療結(jié)束時較治療前下降,而無效組下降不明顯,這說明NAC在減少腫瘤局灶滲透性和血流灌注方面無明顯作用。Ve值在2個療程后及化療結(jié)束時均無明顯差異,這可能是因為細胞外血管外間隙較大,導致間質(zhì)內(nèi)液體壓力增加,從而不利于化療藥物在體內(nèi)的吸收。

        在乳腺癌相關(guān)的生物學因子中,ER、PR、HER2及Ki-67與乳腺癌的關(guān)系最密切,其表達情況對乳腺癌的治療方式及預(yù)后評估十分重要。ER、PR的表達狀態(tài)不僅可以用來指導內(nèi)分泌治療的選擇,也是評估乳腺癌預(yù)后的重要指標。Yang等[9]研究顯示,NAC能明顯改變?nèi)橄侔┗颊逧R、PR的狀態(tài),與非化療組相比,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。在本研究中,ER、PR陰性組的Kepmax、Kepmean值高于ER、PR陽性組,差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。分析原因可能是ER、PR表達陰性時,血管外細胞外間隙反流回腫瘤毛細血管腔內(nèi)的對比劑更多,從而毛細血管的通透性更高。有研究顯示,ER可以通過降低血管內(nèi)皮生長因子水平而抑制腫瘤血管的生成[10]。因此,與ER、PR表達陽性者相比,陰性者的腫瘤血管新生豐富,血流灌注相對更多。在本研究中,ER和PR陰性組的Ktransmin、Ktransmax、Ktransmean值在兩組間的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),原因可能與Ktrans值的測量存在生理性誤差有關(guān),有研究發(fā)現(xiàn),任何影響血流灌注的因素,例如高血壓等,均可影響Ktrans值的測定,從而出現(xiàn)誤差[11]。而Ve值與Ktrans、Kep值之間存在Ve=Ktrans/Kep的關(guān)系,但二者的比值無明顯變化,所以Ve值在ER表達陽性組和陰性組間無顯著差異;而PR陰性組的Vemax值高于陽性組,可能是由于化療過程中,腫瘤周圍組織出現(xiàn)水腫導致。

        HER2是判斷乳腺癌預(yù)后的重要指標,HER2過表達提示腫瘤惡性程度高,分化差,預(yù)后差[12-13]。在本研究中,HER2低表達組與高表達組的Ktrans、Kep、Ve值差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05),這可能是因為該指標與腫瘤血管的生成及血供狀況無關(guān)[14-15],其誘導腫瘤是通過擴增HER2基因,從而引起其蛋白產(chǎn)物p185的過表達,使細胞中的酪氨酸激酶得到激活,細胞不斷增值,誘導腫瘤的生長[16]。

        Ki-67是一種與細胞周期和有絲分裂密切相關(guān)的核抗原,因此Ki-67百分比代表癌癥的增殖部分,表達水平越高,惡性程度越大,預(yù)后越差[17-18]。在本研究中,Ki-67的表達與Ktransmin、Ktransmax、Ktransmean值呈正相關(guān),其發(fā)生機制可能是Ktrans值可以反映腫瘤新生血管的活躍程度,血管分化越差,血流灌注越高,惡性程度也越大,所以Ki-67與之呈正相關(guān)。

        在本研究中,雖然MRI掃描序列和血液動力學模型固定,但仍存在一些不足之處。在實踐中,定量參數(shù)的測量存在一定的主觀性,容易受到觀察者的影響,雖然是測量3次取平均值,但難免產(chǎn)生誤差。心臟跳動和呼吸運動產(chǎn)生的運動位移及近期使用對比劑的額外檢查也會對結(jié)果產(chǎn)生一定的影響。最后,樣本量太小,后續(xù)研究將進一步擴大樣本量,提升DCE-MRI檢查的質(zhì)量控制,盡可能將影響因素對檢查結(jié)果的影響降至最低,從而進一步證實DCE-MRI定量參數(shù)對乳腺癌NAC療效評估中的作用。

        綜上所述,應(yīng)用DCE-MRI對乳腺癌NAC療效進行評估,其定量參數(shù)Ktransmax、Ktransmean、Kepmax、Kepmean可反映患者治療前及治療后的血流灌注情況,為臨床提供更客觀的評估結(jié)果,值得臨床推廣應(yīng)用。

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