夏露 盧水華 李濤 劉旭暉 劉平 席秀紅

先天性結核病亦稱宮內(nèi)感染性結核病，指母親在妊娠期患有盆腔結核，結核分枝桿菌(MTB)經(jīng)胎盤通過臍帶垂直傳播，或由胎兒在分娩過程中吸入了被MTB污染的羊水或產(chǎn)道分泌物引起。先天性結核病比較罕見，大多數(shù)關于先天性結核病的報道來自病例報告，到1994年為止，全世界文獻中報告的確診的先天性肺結核患兒不到400例[1]，之后20余年，僅見散在的病例報道[2-5]。先天性結核病患兒發(fā)病迅速，病情較重，且常出現(xiàn)非特異性臨床癥狀，易被誤診為其他感染，如不及時診斷及治療將有很高的死亡率，文獻報道其死亡率為40%～100%[6]。筆者整理2012年1月至2019年9月于上海市公共衛(wèi)生臨床中心結核科住院的19例先天性結核病患兒的住院資料進行回顧性分析，旨在為先天性結核病的診治提供理論依據(jù)。

資料和方法

1.研究對象：搜集2012年1月至2019年9月期間在上海市公共衛(wèi)生臨床中心結核科住院的6月齡以內(nèi)的19例先天性結核病患兒的病歷資料，包括發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、影像學及實驗室檢查資料、治療及轉(zhuǎn)歸等信息，進行歸納總結。本研究經(jīng)上海市公共衛(wèi)生臨床中心倫理委員會批準。

2.納入標準[7]：(1)出生1周內(nèi)出現(xiàn)結核病變；(2)原發(fā)性肝內(nèi)綜合征或肝內(nèi)干酪樣肉芽腫；(3)母親存在胎盤或生殖器結核感染；(4)符合嬰兒結核病診斷，并通過徹底調(diào)查接觸者(包括與嬰兒接觸的醫(yī)務人員)，排除產(chǎn)后傳播的可能性。以上至少滿足一條即可診斷。

3.排除標準：(1)無細菌學或病理檢測結果明確母親生產(chǎn)前患有盆腔結核者；(2)出生后感染結核病可能性大的患兒；(3)病史資料、輔助檢查、隨訪結果等臨床信息缺失者。

4.療效評價標準：以患兒臨床癥狀、體征、血常規(guī)、血生化檢查、影像學資料等指標好轉(zhuǎn)情況作為療效判定標準，治療結局分為治愈、好轉(zhuǎn)、死亡。

結 果

1.基本情況：19例先天性結核病患兒中，男10例(52.6%)，女9例(47.4%)，年齡3～60 d，中位數(shù)(四分位數(shù))為53(30，60) d；發(fā)病時間最短為出生后1 d，最長為出生后45 d，平均發(fā)病時間為(19.3±13.1) d；7例患兒為剖宮產(chǎn)(36.8%)，12例為順產(chǎn)(63.2%)；8例(42.1%)為早產(chǎn)，早產(chǎn)周數(shù)范圍為27～36周，11例(57.9%)為足月產(chǎn)。足月產(chǎn)患兒均接種卡介苗，早產(chǎn)患兒均未接種卡介苗。有1對(10.5%)雙胞胎患兒為母親接受胚胎移植術后生產(chǎn)， 17例(89.5%)為母親自然受孕。10例(52.6%)患兒診斷為血行播散性肺結核，其中1例并發(fā)結核性腦膜炎，8例(42.1%)診斷為原發(fā)性肺結核，1例(5.3%)診斷為原發(fā)性肺結核并發(fā)胸腔積液。9例(47.4%)患兒有發(fā)熱癥狀，8例(42.1%)有呼吸困難、發(fā)紺癥狀，5例(26.3%)有咳嗽癥狀，2例(10.5%)有發(fā)育遲緩。

19例患兒中有1對為雙胞胎，所有患兒母親妊娠前均未發(fā)現(xiàn)有活動性結核?。?0例(55.6%)患兒母親妊娠期間出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、腹痛等癥狀，行結核相關檢查后明確患有結核病，其中9例為肺結核(5例為菌陽肺結核，4例為血行播散性肺結核)，1例為結核性腹膜炎(腹腔積液絮狀物病理檢查結果明確為結核)；8例(44.4%)患兒母親妊娠期間無癥狀，未診斷活動性結核病，生產(chǎn)后胎盤病理檢查提示肉芽組織生成，抗酸桿菌陽性，明確為盆腔結核。

2.輔助檢查：(1)血常規(guī)及血生化檢查：8例(42.1%)患兒有不同程度貧血，其中，4例為輕度貧血(血紅蛋白144～120 g/L)，3例為中度貧血(血紅蛋白120～90 g/L)，1例為重度貧血(血紅蛋白90～60 g/L)。4例(21.1%)患兒發(fā)生輕度肝損傷(丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶在2～3倍正常上限之間)。(2)結核感染T細胞斑點試驗(T-SPOT.TB)：19例患兒均行T-SPOT.TB檢查，9例(47.4%)結果為陽性。(3)MTB檢查：19例患兒均抽取胃液行MTB相關檢查，6例(31.6%)患兒胃液抗酸桿菌涂片+培養(yǎng)陽性，對一、二線抗結核藥品均敏感，未發(fā)現(xiàn)耐藥及非結核分枝桿菌感染。17例患兒進行胃液GeneXpert MTB/RIF檢測，7例(41.2%)為陽性，且對利福平敏感。(4)影像學檢查：胸部CT掃描10例(52.6%)表現(xiàn)為雙肺彌漫性粟粒狀影，提示為血行播散性肺結核；8例(42.1%)顯示局部斑片狀影伴肺門淋巴結腫大，提示為原發(fā)性肺結核；1例(5.3%)表現(xiàn)為兩肺多發(fā)斑片狀影并胸腔積液形成。1例(5.3%)頭顱CT掃描顯示存在腦積液，提示結核性腦膜炎可能。9例(47.4%)患兒肝膽脾B超檢查提示肝脾腫大。

3.治療情況：10例血行播散性肺結核患兒中，1例結核性腦膜炎患兒接受3H-R-E-Z-Lzd/15H-R(H：異煙肼；R：利福平；E：乙胺丁醇；Z：吡嗪酰胺；Lzd：利奈唑胺)方案抗結核治療，6例接受3H-R-E-Z/9H-R方案抗結核治療，3例輕度肝損傷患兒接受3H-R-E-Lzd/9H-R-E方案抗結核治療；9例原發(fā)性肺結核患兒，除1例輕度肝損傷患兒接受6H-R-E方案抗結核治療外，其他8例均為2H-R-E-Z/4H-R方案抗結核治療。4例輕度肝損傷患兒給予異甘草酸鎂或雙環(huán)醇保肝治療，8例貧血患兒給予硫酸亞鐵口服糾正貧血。

4.預后：19例患兒中，有2例死亡，病死率為10.5%，其中1例為結核性腦膜炎，1例為血行播散性肺結核；另外17例病情好轉(zhuǎn)后出院。5例患兒于我院結核科門診定期隨訪復查，12例回當?shù)乩^續(xù)治療，療程結束時返回我院結核科復診，所有患兒臨床癥狀與體征均消失，胸部CT掃描提示肺部病灶完全吸收，均痊愈。2年后電話隨訪，所有患兒家屬均訴患兒生長發(fā)育正常。

討 論

先天性結核病患兒的結核病癥狀可能在出生時出現(xiàn)，但更常見于出生后2～4周[8]，絕大多數(shù)患兒屬血行播散感染。本研究中19例先天性結核病患兒平均發(fā)病時間為(19.3±13.1) d，與文獻報道一致[7]。8例(42.1%)患兒為早產(chǎn)兒，高于Heron等[9]報道的11.10%。先天性結核病患兒除本身結核感染引起早產(chǎn)率增高外，與母體結核病本身引起的體質(zhì)差、營養(yǎng)狀態(tài)差也有密切關系。本研究中所有患兒母親妊娠前均未診斷活動性結核病，10例為妊娠期間有癥狀，病原學明確為活動性肺結核或結核性腹膜炎，8例為無癥狀的盆腔結核，因產(chǎn)后患兒懷疑有結核感染，追溯患兒母親胎盤，行病理檢查提示肉芽組織生成，抗酸桿菌陽性，從而明確母親盆腔結核及患兒先天性結核病的診斷。發(fā)熱是先天性結核病患兒最常見癥狀，本研究中有9例患兒有不同程度發(fā)熱，其次為呼吸困難及咳嗽，大部分患兒生長發(fā)育未受結核病的影響，但8例患兒有不同程度貧血。4例患兒抗結核治療前已發(fā)生輕度肝損傷、伴有肝脾腫大，考慮與原發(fā)性肝內(nèi)綜合征，即肝原發(fā)結核病灶和肝門淋巴結結核相關，但因患兒年幼，無法行肝穿刺活檢明確診斷。

先天性結核病預后差，病死率高，因此，早期診斷甚為重要。但由于患兒年齡小、起病急，中毒癥狀重，臨床表現(xiàn)又無特殊性，給臨床診斷帶來極大的困難。抽取胃液找MTB細菌學依據(jù)仍是較好的診斷方法，此外，需結合T-SPOT.TB及肝脾B超、胸部CT掃描等影像學檢查綜合判斷。T-SPOT.TB在成人活動性結核病中診斷價值有限，但對于有卡介苗接種史的3月齡內(nèi)的兒童，有其突出的特異性優(yōu)勢[10]。本研究中有9例患兒T-SPOT.TB結果陽性。6例患兒胃液抗酸桿菌涂片+培養(yǎng)為陽性，7例患兒GeneXpert MTB/RIF檢測結果為陽性，提示GeneXpert MTB/RIF檢測對于胃液MTB的檢測效能優(yōu)于涂片+培養(yǎng)。所有患兒胸部CT掃描均有異常，以斑片狀影、粟粒狀影、肺門淋巴結增大等CT表現(xiàn)為主；10例為血行播散性肺結核，1例并發(fā)結核性腦膜炎，提示先天性結核病患兒發(fā)病多病情較重。9例患兒肝膽脾B超提示肝脾腫大，考慮與原發(fā)性肝內(nèi)綜合征、貧血及肝臟損傷等因素有關。

19例先天性結核病患兒治療過程中，原發(fā)性肺結核患兒給予一線抗結核藥品治療，有肝功能損傷的血行播散性肺結核及結核性腦膜炎等重癥結核病患兒除給予一線抗結核藥品外，加用利奈唑胺。利奈唑胺有助于重癥結核病的控制，并可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，減少住院時間[11-12]。在治療耐藥結核病兒童時，或在患有慢性肝病或抗結核藥品引起肝損傷的患者中，都可考慮使用利奈唑胺[13]。目前尚無利奈唑胺治療非耐藥兒童結核病的相關指南出臺，但筆者認為利奈唑胺除了用于耐多藥兒童結核病的治療外，應該更多用于血行播散性肺結核、結核病腦膜炎等重癥結核病，以及用于一線抗結核藥品導致嚴重皮疹、肝功能損傷等無法組成有效的抗結核方案時[14]。

19例患兒中有17例痊愈，2例死亡，病死率為10.5%。Li等[15]對我國1976—2018年間92例先天性結核病患者的報道中，總的病死率為43.48%。本研究治療效果優(yōu)于文獻報道，考慮與確診及時并積極使用利奈唑胺控制重癥結核病有關。先天性結核病誤診率高，文獻報道其誤診率高達59.78%[13]，當患兒病變累及肺臟、顱內(nèi)、肝臟等多部位時，易與播散性卡介菌病混淆。本研究中有11例足月產(chǎn)患兒有卡介苗接種史，其中4例患兒為血行播散性肺結核伴有肝脾腫大，但4例患兒T-SPOT.TB均陽性，且母親均在妊娠期間明確有活動性肺結核病史，故均不考慮有播散性卡介菌病。此外，由于新生兒與母親及其他家庭成員的密切接觸，出生后經(jīng)由呼吸道傳播的后天結核病難以與先天性結核病區(qū)分。本研究中曾有5例患兒因母親妊娠期間未診斷為活動性結核病被誤診為后天結核病，后因母親胎盤病理檢查陽性，糾正診斷為先天性結核病。

綜上所述，結合本研究，筆者有如下體會：(1)出生2個月內(nèi)的患兒以發(fā)熱、肺炎、肝脾腫大為臨床表現(xiàn)，應用多種抗生素治療無效者，應高度警惕本病。(2)懷疑患有結核病的新生兒需積極行胸部CT檢查，粟粒狀影在胸部X線攝影檢查中容易漏診。(3)結核菌素純蛋白衍生物(PPD)試驗對本病臨床診斷價值不大，但T-SPOT.TB有助于明確診斷。(4)盡可能尋找結核感染的病原學依據(jù)，胃液、腦脊液等體液涂片、培養(yǎng)及GeneXpert MTB/RIF檢測，任意一項檢測陽性均可確診。(5)應詳細詢問母親既往有無結核病史，以及有無與活動性結核病患者接觸史，尤其是有不孕史者，產(chǎn)后常規(guī)行胎盤結核病理檢查有助于明確診斷。