陳檸 孫琳 申阿東 何秋水

卡介苗是由牛分枝桿菌制成的用于預(yù)防結(jié)核病的減毒活菌疫苗，1974年世界衛(wèi)生組織將卡介苗納入擴大免疫規(guī)劃，建議肺結(jié)核高發(fā)國家在嬰兒出生后盡快接種卡介苗。截至2018年，全球80%的國家已將卡介苗列入國家計劃免疫[1]。卡介苗除能有效預(yù)防肺結(jié)核外，其接種后會對其他一些病原體導(dǎo)致的疾病產(chǎn)生非特異性保護作用，如麻風(fēng)病、布魯里潰瘍、人乳頭瘤病毒感染等，世界衛(wèi)生組織也推薦在麻風(fēng)病和布魯里潰瘍高發(fā)地區(qū)接種卡介苗[2-4]。此外，近期也有研究者認為接種卡介苗對新型冠狀病毒(COVID-19)感染也有一定的保護作用[5]。雖然卡介苗被認為是最安全的疫苗之一，但接種后仍會出現(xiàn)一些不良反應(yīng)，包括接種部位的膿腫或淋巴結(jié)腫大、骨炎、接種部位以外皮膚膿腫和播散性卡介苗感染。播散性卡介苗感染涉及身體2個或多個部位的病變，包括骨骼(骨炎)、淋巴結(jié)、肝臟、脾臟、皮膚、腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，并且會引起發(fā)熱、體質(zhì)量減輕和貧血等一系列臨床表現(xiàn)。雖然播散性卡介苗感染的發(fā)病率僅為1.56/100萬～4.29/100萬，但預(yù)后較差，嚴重者可致死，致死率可高達50%～80%[6-9]。在我國，卡介苗接種引起的相關(guān)死亡率估計約為0.37/100萬[10]。因此，筆者對卡介苗感染發(fā)病原因的相關(guān)研究進行總結(jié)，為國內(nèi)卡介苗接種和臨床疾病的救治提供幫助。

一、先天性免疫缺陷病(primary immunodeficiency disease，PID)

嚴重聯(lián)合免疫缺陷病是最嚴重的一種先天免疫缺陷，一般其T淋巴細胞發(fā)育和功能存在缺陷，有時也會存在B淋巴細胞和自然殺傷細胞減少，使得患者的細胞免疫和體液免疫均存在缺陷。在免疫缺陷兒童中，接種很多減毒活疫苗后均會出現(xiàn)疫苗相關(guān)感染，如卡介苗、口服脊髓灰質(zhì)炎疫苗、口服輪狀疫苗和麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗等[11]。早在1995年就有研究指出，播散性卡介苗感染可能與接種兒童嚴重聯(lián)合免疫缺陷病、迪喬治綜合征等免疫缺陷病有關(guān)[12]。前期大規(guī)模研究對17個國家349名接種了卡介苗的免疫缺陷兒童進行分析，51%接種后發(fā)生不良反應(yīng)，其中34%為播散性卡介苗感染，比正常兒童發(fā)生播散性卡介苗感染風(fēng)險高出33 000倍[13]。最近有研究也得出了類似結(jié)論，對21名接種卡介苗的免疫缺陷兒童進行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)21名兒童中，有12名(57.1%)發(fā)生不良反應(yīng)，其中播散性卡介苗感染4例。進一步研究發(fā)現(xiàn)，上述4例播散性卡介苗感染患兒的總淋巴細胞數(shù)、CD3和CD8水平明顯偏低[6]。

慢性肉芽腫病是一種先天性免疫缺陷病，發(fā)生率約為0.4/10萬，其吞噬細胞缺少還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NADPH)，從而不能產(chǎn)生足夠的活性氧，因此經(jīng)常發(fā)生反復(fù)的、危及生命的細菌和真菌感染[14]。在我國，患有卡介苗感染的患兒中，慢性肉芽腫病是最常見的一種免疫缺陷病。國內(nèi)一項研究對74例卡介苗感染的患兒進行統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)32例為PID，其中23例(占PID患兒的71.9%)患有慢性肉芽腫病[15]。同一課題組對169例慢性肉芽腫病患兒的研究發(fā)現(xiàn)，59.2%發(fā)生了卡介苗感染[16]。說明慢性肉芽腫病患兒發(fā)生卡介苗感染的風(fēng)險更高。國外也有很多相關(guān)報道，Conti 等[17]對71例慢性肉芽腫病患者進行了回顧性分析，發(fā)現(xiàn)其中53例(75%)患者同時發(fā)生卡介苗感染。但在Baba等[18]對12例慢性肉芽腫病患兒的研究中，卡介苗感染患兒所占比例較低，僅為2例(16.67%)。Movahedi等[19]報道1例慢性肉芽腫病患兒在接種后發(fā)生播散性卡介苗感染。Kawashima等[20]報道了1例慢性肉芽腫病的日本患兒，在1月齡接種卡介苗后發(fā)生播散性卡介苗感染。

此外，還有其他一些PID與卡介苗感染相關(guān)。Al-Hammadi等[21]報道的5例播散性卡介苗感染患兒中有2例存在淋巴細胞減少癥。據(jù)Picard等[22]報道，有低丙種球蛋白血癥患兒發(fā)生播散性卡介苗感染的情況。另外，也有高免疫球蛋白E綜合征患兒發(fā)生播散性卡介苗感染的報道[23]。

二、孟德爾遺傳易感分枝桿菌病

孟德爾遺傳易感分枝桿菌病(Mendelian susceptibility to mycobacterial disease，MSMD)是一種由于遺傳缺陷從而對低毒力分枝桿菌(包括卡介苗和環(huán)境中的分枝桿菌)易感的疾病，其發(fā)病率約為2.0/10萬[24]。MSMD患者中發(fā)生卡介苗感染的嚴重程度差異很大，從輕度的局部感染到播散性感染，甚至危及生命的感染均有可能發(fā)生[11]。其發(fā)病原因主要是γ-干擾素(IFN-γ)相關(guān)的免疫缺陷。因此，截至目前報道的相關(guān)基因缺陷都與IFN-γ產(chǎn)生和(或)IFN-γ反應(yīng)相關(guān)[24-25]。MSMD遺傳有多種方式，如常染色體隱性遺傳、常染色體顯性遺傳和X染色體隱性遺傳[25]，患者家族中一般有多人存在基因缺陷。正因如此，近親結(jié)婚是MSMD的危險因素，很多研究報道的患有MSMD的家族均為近親結(jié)婚[26-29]。目前報道的MSMD發(fā)病相關(guān)的基因缺陷共有15個(表1)。其中IL-12Rβ1缺陷是報道最多的MSMD的病因[24]。

續(xù)表1

三、HIV感染

有研究表明，HIV感染患兒接種卡介苗不能有效預(yù)防肺結(jié)核的發(fā)生，肺結(jié)核的發(fā)病率與HIV感染患者CD4細胞水平相關(guān)，這可能與HIV抑制細胞免疫反應(yīng)，從而降低卡介苗保護效果有關(guān)[47-48]。另外，HIV感染患兒接種卡介苗后，發(fā)生播散性卡介苗感染的風(fēng)險是正常兒童的數(shù)百倍，甚至有研究報道，在接種30年后仍會發(fā)生播散性卡介苗感染[49-50]。但是也有研究表明，HIV感染者接種卡介苗后發(fā)生播散性感染的風(fēng)險很低，且能夠有效預(yù)防肺結(jié)核的發(fā)生[51]。上述研究結(jié)果的差異，可能與研究人群、患者例數(shù)等有一定關(guān)系。

對于HIV感染患兒是否應(yīng)該接種卡介苗，世界衛(wèi)生組織一直根據(jù)接種卡介苗的利弊給出相應(yīng)的建議。最初，世界衛(wèi)生組織認為在所有兒童中接種卡介苗帶來的好處大于其在HIV感染患兒中的風(fēng)險，因此建議在肺結(jié)核發(fā)病率高的國家，除了有HIV感染癥狀的新生兒，其余健康兒童均應(yīng)在出生后盡快接種卡介苗。在2007年，世界衛(wèi)生組織接受全球疫苗安全咨詢委員會的建議，規(guī)定HIV感染患兒，即使沒有癥狀，也不能接種卡介苗[52]。但根據(jù)2018年世界衛(wèi)生組織最新的文件，世界衛(wèi)生組織建議出生于HIV陽性母親的新生兒，若無HIV感染癥狀，應(yīng)接種卡介苗；已接受抗病毒治療且免疫狀態(tài)穩(wěn)定的HIV感染患兒，也應(yīng)當(dāng)接種卡介苗[2]。

四、疫苗因素

全球各國使用的卡介苗雖然都來源于減毒的牛分枝桿菌，但在不同實驗室進行減毒培養(yǎng)的過程中出現(xiàn)了表型不同的菌株。目前使用的卡介苗菌株包括日本株、俄羅斯株、丹麥株、保加利亞株等，這些不同菌株對卡介苗不良反應(yīng)的發(fā)生也有一定影響。對不同菌株來源的卡介苗進行大規(guī)模對比試驗，結(jié)果發(fā)現(xiàn)丹麥株發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險明顯高于俄羅斯株和保加利亞株，但三者發(fā)生死亡的概率并沒有差異[53]。這說明，不同菌株制成的卡介苗在引發(fā)不良反應(yīng)方面確實存在一定差異。有研究對丹麥疫苗株1331引發(fā)的不良反應(yīng)進行單獨研究，發(fā)現(xiàn)僅引起輕度的不良反應(yīng)，且患兒經(jīng)治療后均恢復(fù)良好[54]。通常法國巴斯德菌株1173 P2的保護效果被認為比其他疫苗株高，有一種理論認為保護效果高的疫苗株其引起不良反應(yīng)也會多；因此Mostaan等[55]對伊朗使用的1173 P2株引發(fā)的不良反應(yīng)進行總結(jié)分析，提出由于每批疫苗需要進行單獨培養(yǎng)生產(chǎn)，所以醫(yī)療機構(gòu)需要明確使用的疫苗批次，才能更好地找出發(fā)生不良反應(yīng)的原因。

另外，疫苗接種部位也與卡介苗相關(guān)的不良反應(yīng)有一定關(guān)系。Mostaan等[55]認為接種胳膊上部1/3的位置會增加發(fā)生淋巴腺炎的風(fēng)險，并且皮下注射較皮內(nèi)注射更容易出現(xiàn)不良反應(yīng)；接種者的技術(shù)、準確的疫苗劑量、疫苗批次等也會影響卡介苗不良反應(yīng)的發(fā)生。

五、其他原因

一些研究表明，卡介苗的接種時間也與其不良反應(yīng)密切相關(guān)[13,15,56-57]。雖然很多減毒活疫苗都禁止對免疫缺陷者接種，但包括我國在內(nèi)的很多國家均要求在嬰兒出生后盡快接種卡介苗，這往往早于先天性免疫缺陷病的發(fā)現(xiàn)。因此，有不少患兒在診斷PID之前接種了包括卡介苗在內(nèi)的減毒活疫苗，并導(dǎo)致了不良后果。Heiman等[56]報道了2例同時發(fā)生卡介苗和脊髓灰質(zhì)炎減毒活疫苗感染的患兒，均為在診斷出免疫缺陷前接種了上述兩種減毒疫苗。Marciano等[13]對免疫缺陷兒童進行研究，發(fā)現(xiàn)在1月齡前接種卡介苗發(fā)生不良反應(yīng)的概率較1月齡后接種者高2.03倍，同時前者死亡率也明顯高于后者，并且這種差異與疫苗菌株、接種途徑都沒有關(guān)系。正是由于卡介苗感染的發(fā)生往往早于PID的診斷，特別是對于沒有家族史的患兒，卡介苗感染的發(fā)生可以用于PID的早期診斷[17,57]。很多發(fā)生卡介苗感染的患兒都有免疫缺陷的家族史。Al-Hammadi 等[21]報道的5例卡介苗播散感染患兒中4例患兒的兄弟姐妹中存在噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥、免疫缺陷病、巨細胞病毒腦炎或曾發(fā)生過播散性卡介苗感染。伊朗的一項研究指出，妊娠年齡和出生體質(zhì)量也與卡介苗淋巴腺炎的發(fā)生密切相關(guān)[55]。

六、總結(jié)

綜上所述，減少卡介苗感染的發(fā)生有以下4種途徑。第一，推遲易感人群(免疫缺陷病、免疫缺陷家族史)接種卡介苗的時間；第二，在新生兒中開展免疫缺陷篩查，接種卡介苗前詳細詢問新生兒家族史(包括免疫缺陷家族史、反復(fù)感染家族史)，對于有免疫缺陷和家族史的新生兒禁止接種卡介苗；第三，避免近親結(jié)婚；第四，加快研發(fā)適用于免疫缺陷兒童和HIV患兒的疫苗。