劉艷群 侯媌媌 畢曉瑩 陶 沂

自身免疫性腦炎是一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的疾病，其約占相關(guān)腦炎的10%～20%，其中以N-甲基D-天冬氨酸受體(NMDAR)腦炎較為常見。自身免疫性腦炎通常以急性或亞急性起病，主要表現(xiàn)為認(rèn)知功能障礙、癲癇發(fā)作、精神癥狀和意識(shí)錯(cuò)亂等，神經(jīng)元抗體陽性是其明確診斷的主要依據(jù)[1]。甲狀腺抗體主要包括甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TGAb)、促甲狀腺激素受體抗體(TRAb)等。在普通人群中，甲狀腺抗體的陽性率為10%～15%[2]；研究[3]證實(shí)，很多自身免疫性疾病可伴有甲狀腺抗體水平升高。國(guó)外研究[3-5]顯示，自身免疫性腦炎患者伴有甲狀腺抗體水平升高；但是，目前鮮有甲狀腺抗體水平與自身免疫性腦炎發(fā)病相關(guān)性的臨床研究。本研究通過分析合并有甲狀腺抗體陽性的自身免疫性腦炎患者的臨床特征，探討甲狀腺抗體水平與自身免疫性腦炎發(fā)病的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析2016年1月1日—2018年12月31日上海長(zhǎng)海醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的6例甲狀腺抗體陽性(特指TPOAb和TGAb)的自身免疫性腦炎患者的臨床資料，6例患者分別編號(hào)為1～6號(hào)；自身免疫性腦炎的診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)》[1]?；颊呷朐簳r(shí)同意行相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查、腰椎穿刺檢查，并簽署知情同意書。

1.2 研究方法 采用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)患者血清TPOAb、TGAb和甲狀腺功能相關(guān)指標(biāo)水平。TGAb正常值參考范圍為0～115 U/mL，TPOAb正常值參考范圍為0～34 U/mL，F(xiàn)T4正常值參考范圍為13～23 pmol/L，F(xiàn)T3正常值參考范圍為2.8～7.1 pmol/L，TSH正常值參考范圍為0.27～4.20 mU/L。超出正常范圍的抗體水平和甲狀腺功能指標(biāo)參數(shù)值被定義為異常。所有患者在行上述指標(biāo)檢測(cè)前3個(gè)月內(nèi)，均未接受糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑治療。

1.3 觀察指標(biāo) 收集6例患者的臨床資料，包括性別、年齡、主要臨床表現(xiàn)，腦脊液成分、自身免疫性腦炎抗體、甲狀腺相關(guān)抗體、動(dòng)態(tài)腦電圖、頭顱MRI掃描+增強(qiáng)掃描的檢查結(jié)果，以及治療方法和預(yù)后情況。所有患者均接受常規(guī)腹部超聲檢查，疑有占位性病變時(shí)，進(jìn)一步行腹部CT或MRI檢查；若確診合并腫瘤，則行腫瘤切除術(shù)。治療方法包括一線免疫治療和腫瘤切除。一線免疫治療包括糖皮質(zhì)激素沖擊療法(甲潑尼龍1 000或500或240 mg/d起始劑量靜脈滴注，然后劑量遞減，并根據(jù)患者情況改為口服)、靜脈注射人免疫球蛋白[0.4 g/(kg·d)，連續(xù)5 d]，以及行血漿置換(共3～5次，隔日置換)。6例患者中，2例行糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白治療；2例行糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合血漿置換治療；2例行糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合靜脈內(nèi)注射人免疫球蛋白和血漿置換治療。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料和臨床特點(diǎn) 6例患者中，男2例、女4例。年齡范圍31～70歲，年齡為41.5歲。6例患者均有癲癇發(fā)作病史，除5號(hào)患者外，其他患者均伴有認(rèn)知障礙，1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)、5號(hào)患者伴有精神行為異常，1號(hào)、2號(hào)患者伴有意識(shí)障礙。2號(hào)患者腹部CT檢查提示盆腔占位，畸胎瘤可能，經(jīng)術(shù)中活組織病理學(xué)檢查，證實(shí)為未成熟畸胎瘤。入院時(shí)6例患者的改良Rankin量表(mRS)評(píng)分為(4±1)分。

2.2 頭顱MRI和腦電圖檢查 1號(hào)、4號(hào)、5號(hào)患者頭顱MRI檢查和動(dòng)態(tài)腦電圖檢查均未見明顯異常。2號(hào)、3號(hào)、6號(hào)患者頭顱MRI檢查可見顱內(nèi)異常信號(hào)，主要表現(xiàn)為右額葉、頂葉和顳葉皮層異常信號(hào)，兩側(cè)頂葉異常信號(hào)，左側(cè)海馬異常信號(hào)；3例患者腦電圖亦可見不同程度(輕度至重度)異常。

2.3 自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢測(cè) 1號(hào)、2號(hào)、6號(hào)患者行腦脊液自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查，另3例患者因條件限制，行血清自身免疫性腦炎相關(guān)抗體檢查。1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)和5號(hào)患者NMDAR抗體呈陽性，4號(hào)患者α-氨基-3-羥基-5-甲基-4-異唑酸受體(α-AMPA2R)抗體呈陽性，6號(hào)患者γ-氨基丁酸 B型受體(GABABR)和接觸蛋白相關(guān)蛋白 2(CASPR2)抗體呈雙陽性。

2.4 腦脊液檢查 1號(hào)、3號(hào)患者腰椎穿刺檢查顯示腦脊液壓力輕度升高。腦脊液成分檢驗(yàn)結(jié)果顯示：3號(hào)、4號(hào)患者腦脊液白細(xì)胞計(jì)數(shù)增加，分別為23×106/L、120×106/L；5號(hào)患者腦脊液蛋白質(zhì)水平輕度升高，為0.54 g/L；另3例患者相關(guān)指標(biāo)值均正常。5號(hào)患者行腦脊液病原微生物DNA二代測(cè)序檢查，未發(fā)現(xiàn)任何病原微生物感染的證據(jù)。

2.5 甲狀腺功能和甲狀腺抗體檢查 治療前，6例患者TPOAb水平較正常值參考范圍上限有不同程度的升高，TPOAb中位數(shù)為 81.45 U/mL；2號(hào)、3號(hào)、5號(hào)和6號(hào)患者TGAb水平較正常值參考范圍上限有不同程度的升高，TGAb中位數(shù)為 311.6 U/mL，4號(hào)患者TGAb水平無異常，1號(hào)患者未行TGAb檢查。4號(hào)、5號(hào)、6號(hào)患者出院前復(fù)查TPOAb和TGAb水平，該3例患者TPOAb中位水平較治療前均有不同程度的下降(72.8 U/mL比89.3 U/mL)，4號(hào)和6號(hào)患者TGAb平均水平較治療前均有不同程度的下降(89.3 U/mL比887.8 U/mL)，5號(hào)患者TGAb水平較治療前無改變。4號(hào)和5號(hào)患者接受糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合血漿置換治療，6號(hào)患者接受糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白治療。治療前，1號(hào)、2號(hào)、6號(hào)患者FT3水平有不同程度的下降(分別為2.55、2.02和1.36 pmol/L)，1號(hào)、2號(hào)患者TSH水平下降(分別為0.26和0.18 mU/mL)。經(jīng)治療，6號(hào)患者FT3水平恢復(fù)至正常(3.09 pmol/L)。

2.6 治療和預(yù)后 1號(hào)和6號(hào)患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白治療，6號(hào)患者治療后認(rèn)知障礙改善，癲癇發(fā)作得到控制；而1號(hào)患者相關(guān)癥狀無明顯改善。4號(hào)、5號(hào)患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合血漿置換治療后，mRS平均評(píng)分均較治療前改善(2.0分比3.5分)。3號(hào)患者經(jīng)糖皮質(zhì)激素沖擊治療聯(lián)合靜脈注射人免疫球蛋白和血漿置換治療后，mRS評(píng)分較治療前改善(2分比3分)。合并未成熟畸胎瘤的2號(hào)患者經(jīng)手術(shù)切除畸胎瘤后，mRS評(píng)分較治療前改善(1分比5分)。6例患者出院時(shí)，除1號(hào)患者mRS評(píng)分無改善，6號(hào)患者因合并肩關(guān)節(jié)骨折和胸椎壓縮性骨折不能行走外，其他患者mRS評(píng)分均有改善，為(1.75±0.50)分。相關(guān)患者定期隨訪1年，未再?gòu)?fù)發(fā)。

3 討 論

自身免疫性腦炎是一種較常見的免疫相關(guān)性疾病。本研究中的6例患者均有癲癇發(fā)作、精神行為異?；蛘J(rèn)知障礙的臨床表現(xiàn)。腦脊液檢查結(jié)果提示腦脊液正?；虺瘦p度改變。血液或腦脊液的自身免疫性腦炎抗體陽性是確診自身免疫性腦炎的主要依據(jù)。同時(shí)，6例患者的甲狀腺相關(guān)抗體水平均有不同程度的表達(dá)改變；追蹤病史，患者既往均無甲狀腺功能異常的相關(guān)病史。6例患者發(fā)病時(shí)，病情較危重，大部分患者經(jīng)一線免疫治療后臨床癥狀部分或者完全緩解，mRS評(píng)分得到改善。3例患者治療后復(fù)查TPOAb，均較治療前有不同程度的下降。

自身免疫性腦炎患者常伴有甲狀腺相關(guān)抗體水平的升高。Thieben等[5]發(fā)現(xiàn)，電壓門控鉀離子通道(voltage gated potassium channels，VGKC)抗體陽性的邊緣葉腦炎患者，部分伴TPOAb水平升高。Prüss等[6]的研究結(jié)果顯示，NMDAR抗體型腦炎患者可伴甲狀腺相關(guān)抗體異常表達(dá)。研究[3, 7]發(fā)現(xiàn)，33.3%的邊緣葉腦炎患者的甲狀腺抗體可呈陽性，且NMDAR抗體型腦炎患者的甲狀腺抗體陽性率更高；而在正常人群中，甲狀腺抗體的陽性率約為10%～15%。甲狀腺相關(guān)抗體水平的升高，是橋本腦病的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一。橋本腦病是一種少見、缺乏特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)的疾病。臨床特征為亞急性認(rèn)知功能障礙、癲癇發(fā)作、運(yùn)動(dòng)功能障礙和伴有精神癥狀等，絕大多數(shù)病例對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有反應(yīng)，該疾病常與血清TPOAb水平的升高相關(guān)[8]。自身免疫性腦炎與橋本腦病的臨床表現(xiàn)相似。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)避免形成“對(duì)任何甲狀腺抗體呈陽性的急性腦炎患者給予橋本腦病診斷”的思維傾向，積極篩查自身免疫性腦炎抗體，以防止對(duì)自身免疫性腦炎的誤診和漏診。對(duì)自身免疫性腦炎的鑒別診斷尤為重要，因?yàn)樯窠?jīng)元相關(guān)抗體的陽性可能與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。

研究[3]發(fā)現(xiàn)，甲狀腺抗體陽性和陰性的邊緣葉腦炎患者的臨床表現(xiàn)無顯著區(qū)別。本研究中，6例患者臨床主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近期記憶力減退等，均為典型的邊緣葉腦炎的臨床特征。入院時(shí)，患者病情均較嚴(yán)重，mRS評(píng)分均較高，這與既往研究結(jié)果相似。研究[4]發(fā)現(xiàn)，合并有甲狀腺抗體陽性的NMDAR抗體型腦炎患者的mRS評(píng)分較甲狀腺抗體陰性患者增高。亦有研究[9-10]顯示，在另一種中樞神經(jīng)系統(tǒng)自身免疫性疾病“視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病”中，甲狀腺抗體水平與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)；這可能是由于甲狀腺抗體通過與神經(jīng)表面抗原相關(guān)抗體相互作用而導(dǎo)致腦組織內(nèi)免疫功能紊亂所致，這種免疫功能的紊亂進(jìn)一步加重了神經(jīng)元的損傷，從而導(dǎo)致癲癇、意識(shí)障礙等臨床癥狀的加重。因此推測(cè)，甲狀腺抗體可能通過上述機(jī)制加重自身免疫性腦炎患者的臨床癥狀，但準(zhǔn)確的作用機(jī)制仍待進(jìn)一步研究。

自身免疫性腦炎抗體和甲狀腺抗體在自身免疫性腦炎中的相關(guān)性尚無定論?；谂R床大樣本的回顧性研究[11-12]發(fā)現(xiàn)，40%～80%的NMDAR抗體型腦炎患者無合并畸胎瘤，該合并癥在兒童、青少年和男性患者中較為常見。研究[13]發(fā)現(xiàn)，在復(fù)發(fā)的單純皰疹病毒性腦炎患者的腦脊液中可檢測(cè)到NMDAR抗體。前瞻性研究[13-14]發(fā)現(xiàn)，27%的病毒性腦炎患者可繼發(fā)自身免疫性腦炎，且經(jīng)免疫治療有效。這些證據(jù)表明，除了腫瘤相關(guān)性NMDAR抗體表達(dá)之外，感染和免疫觸發(fā)因素也可能與NMDAR抗體型腦炎相關(guān)，這些均可導(dǎo)致機(jī)體免疫耐受能力降低。因此，仍需要進(jìn)一步通過大樣本、前瞻性研究探討甲狀腺抗體異常觸發(fā)自身免疫性腦炎的作用和機(jī)制，甲狀腺相關(guān)抗體是否可與抗神經(jīng)元抗體交叉反應(yīng)，以及相關(guān)患者有無罹患其他自身免疫性疾病的可能。

本研究存在的不足之處：① 樣本量少；② 6例患者中包含多種自身免疫性抗體陽性的腦炎患者，無法概括性歸納各類自身免疫性腦炎的臨床特征；③ 回顧性研究本身具有局限性。因此，后續(xù)的研究將增加樣本量，以分析和總結(jié)伴有甲狀腺抗體陽性的各類自身免疫性腦炎的臨床特征；并通過前瞻性研究，了解甲狀腺相關(guān)抗體的表達(dá)水平與自身免疫性腦炎的相關(guān)性。

綜上所述，甲狀腺抗體陽性的自身免疫性腦炎患者的臨床表現(xiàn)與橋本腦病相似。自身免疫性腦炎患者甲狀腺相關(guān)抗體陽性的比例較高。因此，當(dāng)懷疑急性腦炎患者罹患橋本腦病時(shí)，應(yīng)首先行自身免疫性腦炎相關(guān)抗體的篩查，以明確診斷。此外，自身免疫性腦炎伴甲狀腺抗體陽性的患者病情較重，需早期確診，積極行免疫治療。

(該論文經(jīng)審稿，已入選“春蕾杯”科研論文評(píng)比)