黃正元 康敏敏 李光鈺 陳弘旭 熊 鵬

干細胞是指一類具有自我更新和分化潛能的細胞，依據細胞來源，干細胞可分為源自于囊胚內細胞團的胚胎干細胞，以及源自于成人骨髓、外周血或特定器官的成體干細胞。精神分裂癥(schizophrenia,SCZ)是一種高致殘率的嚴重精神疾病，其分子學發(fā)病機制目前尚未闡明。有假說認為，SCZ的發(fā)生可能與神經干細胞的發(fā)育障礙、免疫功能減退、增殖水平降低引起神經網絡失衡有關[1]。近年來的研究[2-3]結果表明，臍帶間充質干細胞(umbilical cord mesenchymal stem cells，UC-MSC)能通過特定的誘導途徑使神經元再生，恢復免疫功能，促進受損神經元的突觸連接和神經膠質細胞生長，恢復神經網絡平衡。這預示著UC-MSC可能是輔助治療SCZ的一種有前景且極具吸引力的靶向治療手段和新途徑。

1 SCZ治療的現狀

SCZ的患病率約為1%[4]，其發(fā)病特征包括陽性癥狀(妄想、幻覺、興奮等)、陰性癥狀(情感遲鈍、情感退縮、情感交流障礙等)和認知功能障礙，常常會發(fā)展成需要終生服藥的慢性疾病，且致殘率高，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔。超過50%明確診斷為SCZ的患者有間歇性和長期的精神問題，失業(yè)率高達80%～90%，預期壽命縮短10～20年[5]。現有的30多種抗精神病藥物主要通過阻斷多巴胺D2受體發(fā)揮作用，但大多只能控制患者的陽性癥狀，陰性癥狀和認知功能改善是目前臨床治療SCZ的難題。影像學研究[6-7]結果顯示，急性、慢性SCZ患者均存在不同程度的額葉和顳葉區(qū)腦灰質減少、皮層變薄、神經元間連接缺失、皮質腦溝和腦裂增寬、腦室擴大、海馬體積縮小等形態(tài)學改變；間接提示，SCZ患者發(fā)生神經膠質細胞和神經元細胞退變、凋亡、丟失等病理改變。神經分子生物學研究[8]發(fā)現，SCZ患者存在神經炎性反應的激活、神經營養(yǎng)不足和神經退變加劇等分子病理改變，這些改變均與患者的陰性癥狀和認知功能減退具有一定的相關性。近年來，以干細胞移植技術為核心的再生醫(yī)學逐步發(fā)展，并成功地應用于一些疾病的治療[9]，通過移植或刺激神經干細胞增殖來治療神經系統(tǒng)相關疾病，可能是一個嶄新而有益的臨床輔助治療SCZ的方法。

2 UC-MSC的生物學特點

與神經系統(tǒng)關系較密切，且可用于神經細胞再生技術的間充質干細胞主要包括UC-MSC和骨髓間充質干細胞(bone marrow mesenchymal stem cells，BMMSC)[10]。UC-MSC具有低免疫原性，在適宜的條件下能定向分化為神經元細胞和神經膠質細胞，分泌多種細胞活性因子，通過免疫調節(jié)、抑制炎性反應、減少細胞凋亡、細胞替代等機制實現對神經系統(tǒng)功能的修復作用[11-12]。此外，UC-MSC在增殖能力、成纖維細胞集落(colony-forming unit fibroblast，CFU-F)形成能力、CD106免疫調節(jié)能力、神經誘導分化能力等方面優(yōu)于BMMSC；在免疫排斥方面，UC-MSC不表達主要組織相容性復合體(major histocompatibility complex，MHC) Ⅱ類分子，不識別異體基因抗原，缺少免疫激活信號轉導中兩條共同刺激通路而呈免疫耐受性，故移植物抗宿主排斥發(fā)生率較低[13]。臍帶資源豐富，UC-MSC采集方便，具有移植途徑簡單、倫理爭議少、安全性高的優(yōu)點，無配型、排異相關問題產生，非常適合于臨床研究和應用，目前已用于腫瘤、糖尿病、神經和免疫系統(tǒng)疾病的治療[14]。UC-MSC用于腦卒中、肌萎縮側索硬化癥、阿爾茨海默癥治療方面的研究較多[15]。Chen等[16]對短暫大腦中動脈閉塞大鼠模型予靜脈注射移植UC-MSC后發(fā)現，大鼠的行為功能較移植前顯著改善，大腦損傷側(皮質和紋狀體)的UC-MSC數量顯著多于對側。Seghatoleslam等[17]對膠原酶誘導的腦出血模型予靜脈注射UC-MSC后發(fā)現，UC-MSC有選擇性的遷移至血腫區(qū)域，使出血面積縮小。何佳等[18]建立大鼠老年阿爾茨海默癥模型，向實驗組大鼠雙側海馬內注射移植UC-MSC后4周進行水迷宮等行為學實驗，結果顯示，UC-MSC移植可顯著改善阿爾茨海默癥大鼠的學習和記憶能力，并能調節(jié)其腦內神經遞質水平。Kim等[19]對腦出血模型大鼠予靜脈注射移植UC-MSC的結果顯示，該模型大鼠的神經功能得以顯著改善；對UC-MSC作用機制的研究結果顯示，神經細胞的再生和減輕繼發(fā)性的炎性反應損傷均為UC-MSC發(fā)揮作用的關鍵機制。

3 UC-MSC治療SCZ的可能機制

干細胞移植能夠實現對神經系統(tǒng)功能的修復，廣泛應用于腦血管[20-22]、神經退行性病變[18,23]、脊髓損傷[24]、多發(fā)性硬化[25]等多種疾病的治療。SCZ是一種神經系統(tǒng)嚴重受損的疾病，UC-MSC對該疾病的治療可能與其對其他神經系統(tǒng)疾病的治療有著類似的機制。

3.1 促進神經干細胞再生 Grandvuillemin等[26]的實驗結果表明，大腦能為神經元表型的發(fā)育提供有益的微環(huán)境，實驗鼠損傷半球的皮層和紋狀體中可見臍血來源的細胞。在移植的干細胞上發(fā)現有星形膠質細胞標志物、膠質纖維酸性蛋白、神經元標志物和微管相關蛋白2的表達，以及神經干細胞增殖，從而使腦細胞容積增大[27]；表明移植的干細胞經過細胞替代將已死亡或凋亡的神經元進行更換，并有分化為神經干細胞的潛能[28]。同樣，SCZ的發(fā)病被認為是由大腦神經細胞成熟障礙或衰退導致，UC-MSC移植后可促進未成熟的腦細胞發(fā)育成熟，甚至替代原有功能不全的神經干細胞，抑制細胞凋亡而發(fā)揮其作用。

3.3 免疫調節(jié)和神經保護 近年來，至少出現了3類與SCZ的病因或病理相關的外周血清蛋白因子，研究證實這些生物學標志物在SCZ或其他精神疾病中發(fā)揮作用，如血清β神經生長因子(β-NGF)和腦源性神經營養(yǎng)因子(BDNF)水平與神經營養(yǎng)密切相關[31-33]。有研究[34]發(fā)現，SCZ患者的神經營養(yǎng)不足，代表神經炎性反應活躍程度的血清蛋白因子濃度發(fā)生變化，如IL-6水平高于健康對照組，抑炎因子IL-2水平低于健康對照組；表明SCZ的發(fā)病可能與神經免疫失調和繼發(fā)的神經細胞受損、退變有關。體外研究[35]發(fā)現，神經干細胞可通過自分泌和旁分泌作用促進相關血清蛋白因子的表達,來減少神經炎性反應并調節(jié)神經內環(huán)境穩(wěn)定；表明UC-MSC的修復機制為替換缺損的神經細胞，重建神經聯系，且在組織再生中具有多分化、免疫調節(jié)和神經保護功能。SCZ的發(fā)病原因除了多巴胺神經元功能亢進外，還可由青春期前后大腦神經細胞發(fā)育障礙甚至退化所致[36]，提示通過移植干細胞治療可使SCZ患者體內炎性細胞因子釋放減少，從而延緩腦細胞退化，恢復其應有的免疫和神經保護功能。

4 小結與展望

在過去的十幾年中，分子生物學在SCZ研究中取得了重大進展。SCZ致病的神經免疫學說、神經營養(yǎng)假說、神經退變假說和分子細胞病理基礎研究[9，37-38]均提示，其與神經細胞周圍環(huán)境改變有關。UC-MSC治療SCZ可能的治療機制：分泌各種營養(yǎng)因子，減少神經免疫反應和內源性細胞凋亡，促進神經元和神經膠質細胞自我更新，甚至替換受損的神經細胞等。UC-MSC在許多神經系統(tǒng)疾病的治療中起很大的作用，但因其對誘導分化的多樣性和可能造成的不同結果，在治療精神疾病的過程中仍有許多亟待解決的問題[39]。據報道，干細胞的歸巢率(約1%)極低[40-41]，大多數滯留在肝臟、肺等器官，目前UC-MSC分化成神經干細胞的機制尚不明確；因此，如何改進UC-MSC的培養(yǎng)方法，提高其培養(yǎng)成功率，以及如何進行安全性評價和檢測等均需經相關實驗進一步探索。UC-MSC治療其他神經系統(tǒng)疾病的相關研究還集中在動物實驗模型階段[37]，治療的有效證據尚不足，治療的風險評估、療效和不良反應尚有待長期大量的臨床試驗進行研究。目前對于UC-MSC的研究仍處在初級階段，通過再生醫(yī)學這一特殊手段，利用UC-MSC輔助治療SCZ更是一種全新探索。