閆鳳，牛振洋，費振樂，吳先想，崔相利，劉苓苓

1.聯(lián)勤保障部隊第901醫(yī)院放療科，安徽合肥230031；2.蚌埠醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院放療科，安徽蚌埠233004；3.中國科學(xué)院合肥腫瘤醫(yī)院，安徽合肥230031

前言

容積旋轉(zhuǎn)調(diào)強（ⅤMAT）技術(shù)具有靶區(qū)外劑量快速跌落、靶區(qū)的劑量適形度高、劑量均勻性好等特性。相對于IMRT，ⅤMAT 具有縮短治療時間和總MU較低的特點，在臨床中被大量使用［1‐3］。計劃設(shè)計過程中，物理師一般根據(jù)RTOG 指南、臨床數(shù)據(jù)或自身經(jīng)驗去設(shè)定優(yōu)化目標，但由于不同病人的解剖結(jié)構(gòu)差異，計劃目標會出現(xiàn)很容易實現(xiàn)或者很難實現(xiàn)的情況［4］。危及器官（OAR）劑量學(xué)參數(shù)和OAR 與靶區(qū)空間位置以及兩者的體積等解剖信息具有相關(guān)性［5‐6］。Jun 等［7］構(gòu)建Lian 空間解剖信息與劑量學(xué)指數(shù)的數(shù)學(xué)模型可以對腮腺、喉、脊髓、腦干及下頜下腺的劑量學(xué)指數(shù)做出準確預(yù)測。Appenzoller 等［8］構(gòu)建OAR空間解剖信息與劑量學(xué)指數(shù)的數(shù)學(xué)模型可以對直腸、膀胱及腮腺的劑量學(xué)指數(shù)做出準確預(yù)測。本次研究主要分析患側(cè)肺、對側(cè)肺及心臟的劑量學(xué)參數(shù)和解剖信息的相關(guān)性，建立以患者解剖信息為輸入、OAR 的劑量學(xué)參數(shù)為輸出的機器學(xué)習人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型［9‐11］。

1 材料與方法

1.1 病例選擇

選取2017年5月至2018年3月接受放療的51例肺癌病例，其中，男27例，女24例；年齡40～72 歲，平均年齡51歲。由細胞學(xué)或組織學(xué)證實為非小細胞肺癌，且全部未進行手術(shù)，其中左肺癌23例，右肺癌28例。

1.2 靶區(qū)及OAR勾畫

患者均采用仰臥位、熱塑體模固定。CT 模擬定位時體位選擇為雙手舉過頭頂，掃描范圍從頸部到肝臟下緣，圖像層厚為5 mm。勾畫肺門病灶為GTⅤ，局部轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)為GTⅤnd，同側(cè)肺門及縱隔與淋巴引流區(qū)為CTⅤ，外擴0.5～1.0 cm 獲得PTⅤ（外擴范圍和是否選用4D‐CT、CBCT、千伏影像驗證片等影像引導(dǎo)技術(shù)有關(guān)）。勾畫肺、心臟、脊髓、肝臟等OAR，其中患側(cè)肺、對側(cè)肺和心臟的平均體積分別為1 674.32、1 830.42、711.96 cm3，PTⅤ的平均體積為193.67 cm3。

1.3 治療計劃設(shè)計

采用Monaco（Ⅴersion 5.11）計劃系統(tǒng)設(shè)計ⅤMAT計劃，采用6 MⅤX 線，射野由前后共面雙弧構(gòu)成，為降低肺部受照射的低劑量體積，根據(jù)腫瘤的空間位置，選擇合適的弧度大小及起始角度。PTⅤ的處方劑量為60 Gy，分次數(shù)為30，要求處方劑量覆蓋95%的靶區(qū)體積。

1.4 空間解剖信息描述

根據(jù)已有的相關(guān)研究，OAR 的劑量學(xué)指數(shù)主要受體積和空間位置兩種解剖信息影響［6‐7］。本研究中體積信息包括患側(cè)肺、對側(cè)肺、心臟和PTⅤ的體積（腫瘤位置偏向的一側(cè)所在的肺部定義為患側(cè)肺，相對一側(cè)的肺定義為對側(cè)肺）；使用OAR 和PTⅤ的空間相對位置關(guān)系表示空間位置信息。肺癌患者的患側(cè)肺和靶區(qū)空間相對位置較為穩(wěn)定，和對側(cè)肺和心臟的空間相對位置穩(wěn)定性一般，且ⅤMAT 治療計劃中靶區(qū)劑量具有良好的適形性，靶區(qū)外劑量快速跌落。因此，OAR 的DⅤH 與OAR 到PTⅤ的表面距離有關(guān)。本研究采用R(d) 來描述OAR 與PTⅤ的相對空間位置信息。R(d) 的表達公式為：

其中，VPTⅤ‐d為PTⅤ外擴距離為d時所包含的體積（考慮到射束半影對靶區(qū)邊緣GT 方向上的影響，所以在0～0.6 cm 內(nèi)為各向均勻外擴，外擴步進為0.3 cm；0.6～15.0 cm 內(nèi)為身體前后左右方向均勻外擴，外擴步進為0.3、0.5、0.7、0.9、1.1、1.3、1.5、1.7、2.1、2.7 cm，以最少的外擴來描述OAR 的空間解剖信息，同時符合靶區(qū)外劑量跌落規(guī)律）；VOAR為OAR 自身的體積；R(d)為VPTⅤ‐d與VOAR相交的體積和VOAR的比值。

1.5 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和DⅤH預(yù)測

將51例肺癌患者的解剖信息數(shù)據(jù)和OAR 劑量學(xué)數(shù)據(jù)（Ⅴ2.5、Ⅴ5、Ⅴ7.5…、Ⅴ57.5、Ⅴ60）導(dǎo)入Matlab 2017a中已經(jīng)編寫好的機器學(xué)習人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)程序，流程如圖1所示，隨機選擇其中43例病人的解剖信息數(shù)據(jù)和OAR 的DⅤH 數(shù)據(jù)作為訓(xùn)練集用于訓(xùn)練人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)，剩下8例病人作為驗證集用于驗證人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出的準確性。人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)訓(xùn)練過程中采用N次k 折交叉驗證方法［12］。其中每個人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中包含輸入層（Input layer）、隱藏層（Hidden layer）、輸出層（Output layer）［13］。

圖1 訓(xùn)練人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)程序流程圖Fig.1 Flowchart of artificial neural network training

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件中Pearson法對訓(xùn)練組中患側(cè)肺和對側(cè)肺的Ⅴ5、Ⅴ20指數(shù)及心臟的Ⅴ30、Ⅴ40指數(shù)與自身體積、PTⅤ體積大小以及R(d)指數(shù)進行相關(guān)性分析［14］，r＞0.6為強相關(guān)，r=0.4～0.6為中度相關(guān)，r＜0.4為弱相關(guān)，r＜0為負相關(guān)。將人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的預(yù)測值和實際值做配對t檢驗，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型結(jié)構(gòu)

優(yōu)化調(diào)整后，生成3 種人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型，其中構(gòu)建的患側(cè)肺、對側(cè)肺、心臟的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)模型中隱藏層分別含有41、38、34 個神經(jīng)結(jié)點（neural node）。

2.2 訓(xùn)練組中OAR的R(d)關(guān)系曲線

在距PTⅤ表面一定范圍內(nèi)，訓(xùn)練組中R(d)值隨著外擴距離d的增加逐漸增大，達到一定距離后，R(d)值將趨于穩(wěn)定，如圖2所示。

2.3 訓(xùn)練組中OAR劑量學(xué)指數(shù)與自身體積的相關(guān)性

OAR 的劑量學(xué)指數(shù)均在較大范圍內(nèi)波動?；紓?cè)肺、對側(cè)肺、心臟的劑量學(xué)指數(shù)和自身體積的r值在‐0.13～0.15內(nèi)，呈現(xiàn)為弱相關(guān)性，如表1所示。

圖2 OAR的R(d)關(guān)系曲線Fig.2 R(d)relationship curve of organs-at-risk(OAR)

表1 訓(xùn)練組中OAR的劑量學(xué)指數(shù)與自身體積相關(guān)性（±s）Tab.1 Relationship between dosimetric indexes and the corresponding OAR volume in training group(Mean±SD)

表1 訓(xùn)練組中OAR的劑量學(xué)指數(shù)與自身體積相關(guān)性（±s）Tab.1 Relationship between dosimetric indexes and the corresponding OAR volume in training group(Mean±SD)

OAR患側(cè)肺Ⅴ5Ⅴ20對側(cè)肺Ⅴ5Ⅴ20心臟Ⅴ30Ⅴ40相對體積0.51±0.12 0.29±0.08 0.23±0.13 0.05±0.03 0.14±0.10 0.07±0.06范圍0.19～0.73 0.07～0.43 0.01～0.56 0～0.25 0～0.36 0～0.22 r值‐0.02 0.01 0.15 0.14‐0.13‐0.11

2.4 訓(xùn)練組中OAR 劑量學(xué)指數(shù)與PTⅤ體積、部分R(d)的相關(guān)性

訓(xùn)練組中只有對側(cè)肺Ⅴ20與PTⅤ體積呈現(xiàn)為中度相關(guān)性（r=0.44），其它OAR 劑量學(xué)指數(shù)與PTⅤ體積皆呈弱相關(guān)?；紓?cè)肺Ⅴ5與PTⅤ的R（0.9）表現(xiàn)為弱相關(guān)性（r=0.3），剩下的OAR 劑量學(xué)指數(shù)和R(d) 多數(shù)表現(xiàn)為強相關(guān)性，部分表現(xiàn)為中度相關(guān)性，如表2所示。

2.5 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型在訓(xùn)練集中對輸出結(jié)果的線性回歸分析

圖3a 是關(guān)于患側(cè)肺的輸出結(jié)果，線性回歸性較好，輸出沿著回歸直線（R=0.994）分布；圖3b 是關(guān)于對側(cè)肺的輸出結(jié)果，輸出分布較為散亂，部分輸出沿回歸直線（R=0.975）分布，整體線性回歸性較差；圖3c 是關(guān)于心臟的輸出結(jié)果，輸出的劑量指數(shù)Vx在0～40%內(nèi)線性回歸表現(xiàn)較好，40%～100%內(nèi)，輸出回歸性一般，整體輸出沿著回歸直線（R=0.986）分布，部分輸出遠離回歸直線。

表2 訓(xùn)練組中OAR劑量學(xué)指數(shù)與PTV體積、部分R(d)相關(guān)性Tab.2 Correlation between OAR dosimetry indexes and PTV volume and partial R(d)in training group

圖3 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出結(jié)果線性回歸分析Fig.3 Linear regression analysis on the output of artificial neural network

2.6 人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型輸出結(jié)果的驗證

對患側(cè)肺預(yù)測的DⅤH數(shù)據(jù)與TPS數(shù)據(jù)表現(xiàn)為較好的重合性；對側(cè)肺的DⅤH 數(shù)據(jù)與TPS 數(shù)據(jù)整體重合性較差（未予以作圖）；心臟的DⅤH 數(shù)據(jù)與TPS 數(shù)據(jù)在Ⅴ25～60范圍內(nèi)重合性較好，在心臟Ⅴ0～25范圍內(nèi)表現(xiàn)不太穩(wěn)定，如圖4所示。對驗證組中OAR 的預(yù)測數(shù)據(jù)中，僅對側(cè)肺Ⅴ5的預(yù)測值和實際值差異有統(tǒng)計學(xué)意義。其中患側(cè)肺Ⅴ5、Ⅴ20的預(yù)測誤差分別為2.70%±1.83%、2.84%±1.97%，對側(cè)肺Ⅴ5、Ⅴ20的預(yù)測誤差分別為 13.7%±7.8% （t=‐3.93,P＜0.05） 、0.72%±0.75%，心臟的Ⅴ30、Ⅴ40的預(yù)測誤差分別為3.20%±0.63%、2.1%±1.5%。

3 討論

臨床中，DⅤH 主要為計劃優(yōu)化中約束函數(shù)調(diào)整和計劃評估提供參考，以及用于預(yù)測患者在放射治療后可能出現(xiàn)的并發(fā)癥。雖然Njeh 等［15］認為DⅤH缺乏對劑量的空間信息表達，用于靶區(qū)和OAR 的評估具有局限性，但在劑量評估中仍具有指導(dǎo)意義。治療計劃設(shè)計時，物理師首先根據(jù)自身經(jīng)驗對DⅤH參數(shù)做出估計，然后不斷調(diào)整靶區(qū)和OAR 的限制參數(shù)，此過程費時費力，因此對OAR 的DⅤH 受影響因素的定量分析及其預(yù)測是有必要的。醫(yī)師將靶區(qū)和OAR 勾畫完成之后，基于該方法可以對患者OAR 劑量學(xué)數(shù)據(jù)做出大概預(yù)測，方便醫(yī)師及時對靶區(qū)進行調(diào)整和修改治療方案，縮短治療方案設(shè)計周期。

目前已經(jīng)有關(guān)于患者解剖信息與OAR的劑量學(xué)指數(shù)之間相關(guān)性的研究［16‐17］。Zhu 等［18］采用靶區(qū)距離直方圖（DTH）指數(shù)描述靶區(qū)和OAR的相對空間解剖信息，構(gòu)建基于?-SVR 算法的數(shù)學(xué)模型預(yù)測膀胱和直腸的DⅤH，但需多次調(diào)節(jié)誤差?。本研究引入R(d)指數(shù)量化描述OAR 與靶區(qū)相對空間位置信息，與DTH 具有相似的屬性。R(d)指數(shù)相對于DTH 指數(shù)容易獲取，與靶區(qū)表面距離呈現(xiàn)出簡單的非線性關(guān)系，僅需少量的R(d)信息就可以較好地描述OAR與靶區(qū)的空間位置信息。

圖4 驗證組中8例肺癌患者實際的DVH數(shù)據(jù)和預(yù)測的DVH數(shù)據(jù)對比Fig.4 Comparison of actual DVH data and predicted DVH data of 8 lung cancer patients in validation group

本研究相關(guān)性分析表明，雙側(cè)肺和心臟的劑量學(xué)指數(shù)受自身體積影響較小，負相關(guān)說明OAR 的劑量指數(shù)隨著自身體積增大而減小。患側(cè)肺Ⅴ5、Ⅴ20和R（0.9）、R（2.1）呈現(xiàn)為弱相關(guān)，主要原因是在距離靶區(qū)表面2.1 cm 范圍內(nèi)，該區(qū)域的劑量一般在40 Gy 以上，所以該區(qū)域內(nèi)靶區(qū)和OAR 的相對空間位置關(guān)系對患側(cè)肺的Ⅴ5、Ⅴ20影響有限。但在距離靶區(qū)表面4.1～6.9 cm 和4.1～10.7 cm 內(nèi)的R(d)值分別和患側(cè)肺的Ⅴ20、Ⅴ5有很強的相關(guān)性，原因在于距離靶區(qū)表面4.1～10.7 cm 內(nèi)，劑量已經(jīng)分別跌落至20 Gy 以下，所以在該距離范圍內(nèi)的R(d)值表現(xiàn)為對患側(cè)肺的Ⅴ5、Ⅴ20影響很大，因此構(gòu)建出的關(guān)于患側(cè)肺的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型的輸出結(jié)果較為準確，并且性能較為穩(wěn)定。由于為了保護對側(cè)肺，射束入射方向僅有部分穿過對側(cè)肺，因此對側(cè)肺受照射量較小，DⅤH 數(shù)據(jù)對射野方向較敏感，導(dǎo)致相同解剖結(jié)構(gòu)可能對應(yīng)不同的DⅤH 數(shù)據(jù)，使得人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)輸出誤差增大。在對側(cè)肺中Ⅴ5與表2所示的距離范圍內(nèi)的R(d)值一直表現(xiàn)為中度相關(guān)，在該范圍內(nèi)Ⅴ20與R(d)值一直表現(xiàn)為強相關(guān)，說明患側(cè)肺與PTⅤ的相對空間位置對對側(cè)肺的Ⅴ5影響一般，對Ⅴ20影響較為顯著，又因為對側(cè)肺受照射的劑量較低，對側(cè)肺的Ⅴ20在0～25%范圍內(nèi)且其平均值為5%，這就導(dǎo)致了在低劑量區(qū)域內(nèi)構(gòu)建的關(guān)于對側(cè)肺的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型穩(wěn)定性較差，很難根據(jù)解剖信息準確地預(yù)測出DⅤH 數(shù)據(jù)，只能對部分劑量指數(shù)做出準確預(yù)測，如Ⅴ20，回歸分析結(jié)果顯示的Vx處于0～10%內(nèi)網(wǎng)絡(luò)模型線性回歸性較好。在距離靶區(qū)表面0.9～4.1 cm 內(nèi)，心臟Ⅴ30、Ⅴ40和R(d) 值呈現(xiàn)為強相關(guān)性，說明該區(qū)域內(nèi)解剖信息對心臟Ⅴ30、Ⅴ40影響較大，所以構(gòu)建的關(guān)于心臟的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)可以對心臟DⅤH 的高量區(qū)進行準確預(yù)測，這和對關(guān)于心臟的人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)模型輸出的線性回歸分析的結(jié)果相一致。

綜上所述，利用機器學(xué)習方法對肺癌ⅤMAT 計劃中解剖信息和OAR 的DⅤH 數(shù)據(jù)學(xué)習后，可以根據(jù)肺癌患者的解剖信息對OAR 的DⅤH 做出較為準確的預(yù)測，可以為肺癌治療計劃的設(shè)計和評估提供參考，提高計劃設(shè)計效率，具有一定的臨床應(yīng)用價值。