劉蒼春，張靜宜△，熊春雷，高 靜，陳 怡

空軍軍醫(yī)大學(xué)附屬唐都醫(yī)院血液科，陜西西安 710038

培門冬酶是一種新型門冬酰胺酶制劑，以左旋門冬酰胺酶與聚乙二醇及磷脂雙分子層連接而成，能有效降低異種蛋白的免疫原性，且其血漿半衰期長(zhǎng)，在治療淋巴瘤患者時(shí)能起到誘導(dǎo)、緩解和鞏固作用，但易出現(xiàn)PT延長(zhǎng)，活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)，低纖維蛋白原血癥等凝血功能異常的不良反應(yīng)[1]。本研究選取98例淋巴瘤患者，分別采用培門冬酶和左旋門冬酰胺酶治療，旨在探討培門冬酶對(duì)患者凝血功能及復(fù)發(fā)率的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年1月至2018年10月至本院就診的98例均經(jīng)病理診斷確診為結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對(duì)照組、觀察組，每組49例。對(duì)照組49例，其中男25例、女24例，年齡19～64歲、平均(42.71±1.80)歲，病程8～44 d、平均(25.44±2.55)d；治療組49例，其中男28例、女21例，年齡21～65歲、平均(41.50±1.75)歲，病程9～40 d、平均(24.27±2.82)d。兩組患者性別、年齡、病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)同意批準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)體力狀況(ECOG)評(píng)分0～2分；(2)患者或其家屬簽署本研究知情同意書且可完成相關(guān)隨訪研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)對(duì)培門冬酶過敏者；(2)既往使用左旋門冬酰胺酶治療出現(xiàn)過急性血栓癥、胰腺炎、嚴(yán)重出血者；(3)淋巴瘤侵犯腦部患者；(4)不能配合治療者；(5)合并其他系統(tǒng)惡性腫瘤者。

1.2方法 對(duì)照組患者采用注射用左旋門冬酰胺酶[協(xié)和發(fā)酵麒麟(中國(guó))制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20100137，5 000 kU/瓶]治療，5 000 U/m2，第1～7天靜脈滴注；吉西他濱1 000 mg/m2，第1、8天靜脈滴注；奧沙利鉑130 mg/m2，第1天靜脈滴注；地塞米松10 mg，第1～7天靜脈注射。1個(gè)周期為3周，共治療6個(gè)周期。觀察組患者采用培門冬酶注射液(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20090015，5 mL×3 750 IU/支)治療，第1天分3個(gè)部位肌注，一次2 500 U/m2，其余藥物用法同對(duì)照組。1個(gè)治療周期為3周，共治療6個(gè)周期。

1.3觀察指標(biāo) 抽取患者治療前、治療后清晨空腹靜脈血3 mL，離心后分離血漿，2 h內(nèi)采用Sysmex公司CS2000i凝血分析儀檢測(cè)凝血功能項(xiàng)目：APTT、PT、凝血酶原時(shí)間比值(PTR)、纖維蛋白原(FIB)，采用原裝配套試劑、校準(zhǔn)品檢測(cè)[2]。正常值參考范圍：APTT 15.0～34.0 s，PT 10.0～14.0 s，F(xiàn)IB 2～4 g/L，PLT (100～300)×109/L[3]。治療后FIB、血小板(PLT)嚴(yán)重減少的患者必要時(shí)應(yīng)輸注FIB或血漿，APTT增加的患者需預(yù)防出血。

1.4不良反應(yīng)分級(jí)及復(fù)發(fā)率 收集患者治療后肝功能、腎功能、血糖、凝血指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，根據(jù)不良反應(yīng)進(jìn)行相應(yīng)處理。采用2009年美國(guó)國(guó)立癌癥研究所(NCI)頒布的CTCAE4063標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行不良反應(yīng)0～4級(jí)分級(jí)[4]。比較兩組患者藥物治療后的復(fù)發(fā)率。

2 結(jié) 果

2.1患者治療前后凝血功能及PLT水平的變化 治療后，兩組患者APTT、PT、PTR較同組治療前升高(P<0.05)，F(xiàn)IB、凝血酶原時(shí)間百分活動(dòng)度(PT%)、PLT較同組治療前下降(P<0.05)；治療后，觀察組患者APTT、PT、PTR高于對(duì)照組，F(xiàn)IB、PT%、PLT低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 患者治療前后凝血功能、PLT水平的變化

2.2患者治療后不良反應(yīng)分級(jí) 治療后對(duì)照組患者3～4級(jí)PLT減少發(fā)生率與觀察組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；對(duì)照組患者3～4級(jí)粒細(xì)胞減少、3～4級(jí)肝功能損害、3～4級(jí)消化道反應(yīng)、高血糖(空腹血糖>7.0 mmol/L)、過敏反應(yīng)發(fā)生率均高于觀察組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)的比較[n(%)]

2.3復(fù)發(fā)率 截至2019年1月，結(jié)束對(duì)兩組患者的隨訪，隨訪時(shí)間6～60個(gè)月，對(duì)照組復(fù)發(fā)患者為9例，觀察組復(fù)發(fā)患者為3例，對(duì)照組患者復(fù)發(fā)率(18.37%)高于觀察組(6.12%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.900，P<0.05)。

3 討 論

培門冬酶是一種通過對(duì)門冬酰胺酶進(jìn)行聚乙二醇化學(xué)偶聯(lián)修飾后的新型門冬酰胺酶制劑，物理和化學(xué)修飾更具特性，保持了左旋門冬酰胺酶的活性，增加了水溶性，降低免疫原性，能增大其分子量，降低腎臟清除率，延長(zhǎng)半衰期。左旋門冬酰胺酶的作用機(jī)制為水解血清中的門冬酰胺，而淋巴瘤細(xì)胞缺少門冬酰胺，必須依賴宿主供給，該酶會(huì)使腫瘤細(xì)胞因缺乏門冬胱胺而生長(zhǎng)受抑制[5]。FIB下降晚、速度慢，APTT增加時(shí)間短，培門冬酶對(duì)凝血功能的影響具有可控性，起到抗腫瘤作用，其作用機(jī)制獨(dú)特，療效確切，所以比左旋門冬酰胺酶療效更好，作用時(shí)間更長(zhǎng)、臨床使用更安全、方便；能避免反復(fù)注射的疼痛，大大減少住院時(shí)間，且免疫原性低，不易發(fā)生過敏反應(yīng)[6]。臨床上常將培門冬酶用于治療淋巴瘤患者。

本研究表明，截至2019年1月，對(duì)照組復(fù)發(fā)患者為9例，觀察組復(fù)發(fā)患者為3例，對(duì)照組患者復(fù)發(fā)率(18.37%)高于觀察組(6.12%)。淋巴瘤具有復(fù)發(fā)性和難治性，復(fù)發(fā)的部位以局部為主，其次為局部同時(shí)合并區(qū)域淋巴結(jié)復(fù)發(fā)；復(fù)發(fā)的時(shí)間多發(fā)生在2年內(nèi)，少見超過5年的遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)[7]，經(jīng)過及時(shí)搶救，部分患者可能獲得痊愈，風(fēng)險(xiǎn)降低。所以需在1年內(nèi)密切觀察患者癥狀，2～3年以后增大復(fù)查間隔。采用左旋門冬酰胺酶治療的復(fù)發(fā)率高，遠(yuǎn)期療效和安全性不如培門冬酶。

本研究顯示，治療后對(duì)照組患者3～4級(jí)PLT減少發(fā)生率與觀察組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)照組患者3～4級(jí)粒細(xì)胞減少、3～4級(jí)肝功能損害、3～4級(jí)消化道反應(yīng)、高血糖(空腹血糖>7.0 mmol/L)、過敏反應(yīng)發(fā)生率均高于觀察組。這說明治療后患者會(huì)出現(xiàn)嘔吐、過敏反應(yīng)、肝功能異常、凝血功能異常、血漿蛋白下降、高血糖等不良反應(yīng)。采用左旋門冬酰胺酶的患者需行抗惡心嘔吐、營(yíng)養(yǎng)支持治療，用鎮(zhèn)吐藥治療可使反應(yīng)減輕，肝、腎功損害需要采取保肝、護(hù)腎等對(duì)癥治療[8]。左旋門冬酰胺酶治療患者的過敏反應(yīng)及其他不良反應(yīng)發(fā)生率較高，培門冬酶治療的安全性更高。本研究顯示，治療后觀察組患者APTT、PT、PTR高于對(duì)照組，F(xiàn)IB、PT%、PLT低于對(duì)照組。PLT是血液中的主要的成分，用來預(yù)防出血和止血。PLT的正常范圍是(100～300)×109/L，低于20×109/L者會(huì)有出血癥狀，應(yīng)予血小板輸注，預(yù)防出血；PLT為(20～50)×109/L的患者不能接受部分治療操作(包括手術(shù))；PLT為(50～100)×109/L才能接受部分治療操作或小型手術(shù)。

綜上所述，培門冬酶對(duì)淋巴瘤患者凝血功能的影響主要表現(xiàn)為FIB降低、APTT延長(zhǎng)、PLT減少，臨床治療上有凝血功能異常等不良反應(yīng)。采用培門冬酶治療淋巴瘤的復(fù)發(fā)率、凝血功能異常等不良反應(yīng)發(fā)生率低于左旋門冬酰胺酶，應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)患者治療后凝血功能各項(xiàng)指標(biāo)，做好預(yù)防。