朱凱 張鳳

目前，多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種尚不能通過(guò)化學(xué)治療來(lái)治愈的血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其臨床表現(xiàn)多種多樣，主要包括貧血、高鈣血癥、嚴(yán)重感染、淀粉樣變、神經(jīng)癥狀、骨痛和腎功能損害等。高發(fā)群體以老年人為主，病死率高，對(duì)患者生命健康造成嚴(yán)重影響[1]。目前認(rèn)為異基因造血干細(xì)胞移植是較好的治療原發(fā)病的方法，但是大多數(shù)患者發(fā)病年齡在65 歲以上，并且移植病死率高，加之患者及其家屬一般難以承受較高的死亡風(fēng)險(xiǎn)和巨大的經(jīng)濟(jì)壓力或者骨髓配型和供體等問(wèn)題而不作為首選。以硼替佐米聯(lián)合蒽環(huán)類藥物、地塞米松作為化療方案的患者受益明顯優(yōu)于接受常規(guī)化療方案，包括長(zhǎng)春新堿、蒽環(huán)類藥物、地塞米松（VAD）等方案。其中硼替佐米是一種新型的靶向藥物，作為蛋白酶體抑制劑，其抗骨髓瘤功效的發(fā)揮與聯(lián)合使用其他藥物有密切聯(lián)系，如阿霉素、地塞米松，可通過(guò)間接影響蛋白酶體功能的機(jī)制增強(qiáng)硼替佐米的胰凝乳蛋白酶樣亞基抑制效力[2]。本研究對(duì)我院2015～2018年收治的44 例初發(fā)，多發(fā)性骨髓瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，研究常規(guī)化療方案和以硼替佐米為主的化療方案在改善多發(fā)性骨髓瘤患者血紅蛋白、ECOG（體能狀態(tài)）評(píng)分、骨痛緩解和不良反應(yīng)等方面的差異，為多發(fā)性骨髓瘤患者的診療提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 一般資料選擇在我院2015年1月～2018年12月入院治療的所有初發(fā)、多發(fā)性骨髓瘤的患者44例。分期及分級(jí)：①分別按照國(guó)際分期系統(tǒng)（ISS）即Ⅰ期：血清β2 微球蛋白＜3.5mg/L，白蛋白≥35g/L，Ⅱ期：Ⅰ期和Ⅲ期之間，Ⅲ期：血清β2 微球蛋白＞5.5mg/L 和DS 分期法進(jìn)行分期[3]（見(jiàn)表1），并結(jié)合MM 患者確診時(shí)的初診臨床資料。②高、低血鈣判斷標(biāo)準(zhǔn)：高鈣血癥為血鈣＞2.75mmol/L，低鈣血癥為血鈣＜2.15mmol/L。

表1 Durie-Salmon 分期體系

患者根據(jù)自身經(jīng)濟(jì)情況自行決定是否使用含有硼替佐米方案，兩組患者在病情、年齡、病情等一般資料無(wú)顯著差異，具有可比性。對(duì)照組21 例患者，男15 例，女6 例；年齡43～78 歲，平均（60.43± 10.03）歲。根據(jù)DS 分期：Ⅲa 期12 例，Ⅲb 期6 例，Ⅱa 期3 例。根據(jù)免疫球蛋白亞型分型：輕鏈型3例，IgA 型6 例，IgG 型11 例，IgD 型1 例。試驗(yàn)組23 例患者，其中男14 例，女9 例；年齡43～75 歲，平均（62.65±7.83）歲。根據(jù)DS 分期：其中Ⅲb 期7例，Ⅲa 期11 例，Ⅱa 期5 例；根據(jù)免疫球蛋白亞型分型：輕鏈型5 例，IgA 型5 例，IgG 型12 例，IgD 型1 例。

1.2 方法兩組患者在一般治療上均予以支持處理，在原發(fā)病的治療上根據(jù)患者的一般狀況予以積極對(duì)癥治療，治療前存在明確感染證據(jù)的患者予以聯(lián)合應(yīng)用抗生素，如果患者血紅蛋白低于60 g/L，予以輸注濃縮紅細(xì)胞，將患者Hb 提升至80g/L 以上。

對(duì)照組應(yīng)用常規(guī)化療方案，第1 和第3 次方案如下：地塞米松40mg d1～4、d9～12、d17～20+多柔比星60mg d1+VDS 4mg d1治療，靜脈滴注。第2 和第4次方案如下：地塞米松40mg d1～4+多柔比星60mg d1+VDS 4mg d1治療。

試驗(yàn)組采用以硼替佐米為主的化療方案，在治療的d1、d4、d8、d11給予1.3 mg/m2的硼替佐米皮下注射治療，并且于d1～2、d4～5、d8～9、d11～12分別予以地塞米松20mg 靜滴，所有患者治療4 個(gè)療程，隨著治療的進(jìn)展部分患者逐步出現(xiàn)周圍神經(jīng)損傷或血細(xì)胞減少、肺部感染等，故需要延長(zhǎng)硼替佐米的使用間隔或者化療間期。其中，對(duì)照組中堅(jiān)持治療21 例，試驗(yàn)組中堅(jiān)持治療23 例。

1.3 根據(jù)主訴疼痛的程度分級(jí)法（VRS 法）0 級(jí)：無(wú)疼痛；I 級(jí)（輕度）：有疼痛，但可忍受，生活正常，睡眠無(wú)干擾；Ⅱ級(jí)（中度）：疼痛明顯，不能忍受，要求服用鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受干擾；Ⅲ級(jí)（重度）：疼痛劇烈，不能忍受，需要鎮(zhèn)痛藥物，睡眠受嚴(yán)重干擾可伴自主神經(jīng)紊亂或被動(dòng)體位。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)多發(fā)性骨髓瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[3]進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括完全緩解（CR）、較好的部分反應(yīng)（VGPR）、部分反應(yīng)（PR）、病情穩(wěn)定（SD）、病情進(jìn)展（PD），總緩解率（ORR）=（CR+VGPR+PR+SD）/總例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 21.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料以n/%表示，采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)，P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療效果對(duì)比試驗(yàn)組治療總緩解率與對(duì)照組相比，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組治療效果對(duì)比

2.2 兩組血紅蛋白濃度對(duì)比化療后試驗(yàn)組患者血紅蛋白濃度較對(duì)照組高，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3 兩組血紅蛋白濃度比較（n）

2.3 兩組ECOG 評(píng)分對(duì)比化療后，試驗(yàn)組ECOG評(píng)分比對(duì)照組低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表4。

表4 兩組ECOG 評(píng)分治療前后對(duì)比（n）

2.4 兩組疼痛程度對(duì)比化療后，試驗(yàn)組骨痛的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 兩組根據(jù)主訴疼痛的程度分級(jí)法

2.5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為28.26%，對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為15.31%。統(tǒng)計(jì)分析可知除心臟損害外，其他不良反應(yīng)發(fā)生率，試驗(yàn)組均高于對(duì)照組，見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較（n）

3 討論

多發(fā)性骨髓瘤患者大多早期無(wú)明顯癥狀且起病緩慢，因此易被漏診、誤診，因該病病死率高，對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅，因此需要提高對(duì)該病的重視程度。

多年前，造血干細(xì)胞移植法和常規(guī)化療方案是治療多發(fā)性骨髓瘤的主要手段，但VAD、DVD 等常規(guī)方案維持患者平臺(tái)期的時(shí)間不長(zhǎng)，在改善疾病本身癥狀如緩解骨痛、擺脫輸血依賴、改善體能評(píng)分等方面不樂(lè)觀[3]。隨著近年來(lái)靶向治療技術(shù)和新型制劑如口服治療漿細(xì)胞瘤的藥物伊莎佐米的不斷應(yīng)用與推廣，該病治療取得快速進(jìn)展。其中，采用硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤，近年來(lái)取得良好的治療效果[4]。硼替佐米作為近年來(lái)在國(guó)內(nèi)上市的藥物，尚屬于新型的針對(duì)多發(fā)性骨髓瘤的靶向藥物；與以往的蒽環(huán)類藥物不同，作為蛋白酶抑制劑，機(jī)體內(nèi)的26S 蛋白酶體受其有效抑制，硼替佐米還能阻斷目標(biāo)蛋白的降解，從而使得抗凋亡蛋白Bcl-2 的表達(dá)下降，明顯提高促凋亡蛋白Fas-L含量，并且JNK 信號(hào)途徑的活性也明顯提高，從而可以明顯促使骨髓瘤細(xì)胞減少分化與繁殖，進(jìn)而誘導(dǎo)其凋亡的發(fā)生[5]。溶骨性病變作為多發(fā)性骨髓瘤的另一個(gè)重要特點(diǎn)是硼替佐米可以較好地抑制破骨細(xì)胞的活性，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞分化，從而使新骨得以形成，所以其對(duì)溶骨性病變的改善作用非常明顯，因此患者的骨痛得以較好緩解[6]。另有研究發(fā)現(xiàn)，將其與地塞米松、沙利度胺聯(lián)合使用，可以提高治療效果和降低不良反應(yīng)發(fā)生率[7]。但有些患者即使使用硼替佐米后效果仍不佳，可能與該類多發(fā)性骨髓瘤患者的某類生物標(biāo)志物有關(guān)，這些標(biāo)志物不同于通過(guò)含硼替佐米治療獲得更好深度反應(yīng)的患者血清中的生物標(biāo)志物[8]。骨髓瘤患者的生存率是患者和家屬關(guān)注的重點(diǎn)，有研究顯示ISS 分期不影響完全緩解/未緩解（CR/NCR）率。多變量分析顯示ISS 和ASCT 后CR/NCR 影響OS，而ISS 和誘導(dǎo)后CR/NCR 影響EFS[9]?；颊叩念A(yù)后以及療效同時(shí)還與是否為輕鏈型有關(guān)，有研究顯示輕鏈逃逸導(dǎo)致的疾病進(jìn)展與快速和嚴(yán)重的腎損害有關(guān)[10]，部分患者發(fā)病時(shí)即為原發(fā)耐藥，即使經(jīng)多種手段治療，仍很難改變其預(yù)后。另外熒光原位雜交（FISH）高危組患者的中位PFS 和OS 均短于FISH 低危組[11]。

作為蛋白酶抑制劑的硼替佐米在治療多發(fā)性骨髓瘤方面療效顯著，性能優(yōu)越，顯著改善患者臨床療效，其臨床應(yīng)用價(jià)值較高[12]。并且硼替佐米可以提高伴17P 缺失的多發(fā)性骨髓瘤患者的療效顯著[13]，硼替佐米聯(lián)合阿霉素可進(jìn)一步提高患者總反應(yīng)率[14]；但同時(shí)研究還發(fā)現(xiàn)硼替佐米為主的療法增加了患者除心臟損傷以外的其它不良反應(yīng)發(fā)生率。多發(fā)性骨髓瘤患者多數(shù)合并骨病，患者往往伴隨劇烈骨痛，而且骨病的發(fā)生與諸多因素相關(guān)[15]，本研究顯示硼替佐米為主方案的試驗(yàn)組骨痛的改善明顯優(yōu)于對(duì)照組。多數(shù)研究顯示，骨髓瘤患者的療效和是否選擇硼替佐米相關(guān)[16～18]，但硼替佐米也會(huì)增加患者相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率[19～21]。朱玲娜等[22]的研究表明，硼替佐米致不良反應(yīng)多發(fā)生在用藥后3 周內(nèi)，且主要累及呼吸、血液學(xué)毒性、肝損害以及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害等，在臨床用藥時(shí)要加強(qiáng)用藥監(jiān)測(cè)，以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，患者不能耐受時(shí)可考慮延長(zhǎng)患者化療周期間隔或使用其他新藥等。

本研究闡明了含硼替佐米方案在治療多發(fā)性骨髓瘤方面的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，但相關(guān)不良反應(yīng)也與之并存，因此不能否定常規(guī)方案治療特殊人群的作用。因本研究病例數(shù)有限，故此類研究還需進(jìn)一步深化和細(xì)化，從而為臨床工作提供依據(jù)。