王婭莎　李文瑞

【摘要】：探討卵巢早衰（POF）及絕經(jīng)綜合征的臨床診斷與治療方法?；仡櫡治鲎?019年8月至2020年5月間經(jīng)海南啟研干細(xì)胞抗衰老醫(yī)院治療的5例POF，7例POI以及絕經(jīng)綜合征患者18例的臨床資料，經(jīng)過臨床診斷和治療，結(jié)果 30 例患者中治愈11例，有效17 例，無效2例，其總有效率93%。經(jīng)使用低氧環(huán)境培養(yǎng)的胎盤底蛻膜間充質(zhì)干細(xì)胞治療后，在28例治愈及有效患者中，患者的FSH、LH值具有不同程度下降，E2值有明顯升高，與治療前相比差異顯著（P<0.05），且未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。結(jié)論，間充質(zhì)干細(xì)胞在卵巢抗衰治療中獲得了初步療效。

【關(guān)建詞】：間充質(zhì)干細(xì)胞; 卵巢早衰;絕經(jīng)綜合征;臨床研究

【中圖分類號】R2 ??【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A ???【文章編號】2107-2306（2020）04-013-02

女性卵巢功能減退是一個(gè)逐漸進(jìn)展的過程，在臨床上卵巢衰退過程，

從病因上，年齡上分為早發(fā)性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI），卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）和更年期，POI或POF是一個(gè)非常復(fù)雜的疾病，醫(yī)學(xué)界至今仍在持續(xù)探索。由于年齡、遺傳以及藥物等原因?qū)е侣殉补δ芩ネ?，產(chǎn)生卵子質(zhì)量降低、雌激素水平異常等臨床表現(xiàn)。POI又稱原發(fā)性卵巢功能不全，是由遺傳性染色體異常導(dǎo)致的卵巢功能減退性疾病，指女性40歲以前出現(xiàn)的卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常、不孕不育，卵泡刺激素（FSH）水平升高（FSH>25IU/L）、雌激素波動(dòng)性下降。發(fā)病率為1%～5%，并有增加趨勢，該疾病異質(zhì)性強(qiáng)、發(fā)展迅速，能夠造成女性排卵障礙，嚴(yán)重影響生育力和身體健康。POF為卵巢功能衰竭所導(dǎo)致的40歲之前即閉經(jīng)的現(xiàn)象。卵巢早衰的常見臨床特點(diǎn)主要有不孕;月經(jīng)失調(diào)、閉經(jīng)，卵巢早衰患者10%～20%會(huì)出現(xiàn)突然閉經(jīng)，大多數(shù)患者表現(xiàn)為月經(jīng)稀發(fā)、經(jīng)量減少、經(jīng)期縮短而逐漸閉經(jīng);低雌激素癥狀主要表現(xiàn)在：血管舒縮癥狀;泌尿生殖道癥狀;遠(yuǎn)期還會(huì)造成骨質(zhì)疏松和骨折、血脂升高和心血管疾病。其病因涉及心理、遺傳、免疫、酶代謝、感染、環(huán)境及醫(yī)源性因素等多個(gè)方面，多數(shù)為特發(fā)性，發(fā)病機(jī)制尚不明確，仍無根本有效的治療方法。干細(xì)胞移植是目前國內(nèi)外學(xué)者研究較多的一種新的細(xì)胞療法，本研究采用間充質(zhì)干細(xì)胞用于POF治療，以期獲得較好的治療效果。

1.資料與方法

1.1臨床資料

卵巢早衰患者5例，年齡29～40歲，早發(fā)性卵巢功能不全（POI）7例，年齡29～40歲;圍絕經(jīng)及絕經(jīng)后患者18例，其中40～50歲11例，51～59歲7例.患者平均初潮年齡12～17歲，閉經(jīng)4個(gè)月～9年，月經(jīng)稀發(fā)，漸至閉經(jīng)23例，突然閉經(jīng)7例。未婚3例，已婚29例，其中22例有不同程度低雌激素血癥表現(xiàn)，原發(fā)不孕6例，繼發(fā)不孕9例;12例有不同程度生殖器和乳房萎縮，萎縮程度與閉經(jīng)年限有關(guān);閉經(jīng)時(shí)間越長，生殖器萎縮越嚴(yán)重。

30例均檢測血清促卵泡素（FSH）、黃體生成素（LH）、泌乳素（PRL）和雌激素1～3次。婦科檢查大部分患者陰毛稀少，陰道分泌物少，陰道壁粘膜薄，部分患者同時(shí)合并陰道炎，子宮萎縮，陰道b超檢查顯示子宮小于正常婦女，部分卵巢萎縮，16例無卵泡，8例有卵泡，陰道脫落細(xì)胞學(xué)提示雌激素水平低下，宮頸黏液平分低。

1.2.診斷標(biāo)準(zhǔn)

卵巢早衰（POF）診斷標(biāo)準(zhǔn)：患者在40歲以前出現(xiàn)>4個(gè)月的閉經(jīng)，雌二醇水平<73.2pmol/l，同時(shí)有2次以上血清卵泡刺激素>40U/L，2次檢查間隔>1個(gè)月。

早發(fā)性卵巢功能不全（POI）診斷標(biāo)準(zhǔn)：POI是指女性在40歲以前出現(xiàn)卵巢功能減退，主要表現(xiàn)為月經(jīng)異常（閉經(jīng)、月經(jīng)稀發(fā)或頻發(fā)）、促性腺激素升高（FSH>25IU/L）、雌激素缺乏。

絕經(jīng)綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)：

（1）血清FSH值及E2值測定?絕經(jīng)過渡期血清FSH>10U/L，提示卵巢儲(chǔ)備功能下降。閉經(jīng)、FSH>40U/L且E2<10～20pg/ml，提示卵巢功能衰竭。

（2）抗米勒管激素（AMH）測定 AMH低于1.1ng/ml提示卵巢儲(chǔ)備下降;低于0.2ng/ml提示即將絕經(jīng);絕經(jīng)后一般測不出。

1.3診斷方法

首先記錄卵巢功能減退患者的就診年齡、初潮年齡、既往月經(jīng)周期情況、手術(shù)史、生育史、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)年限、激素替代治療情況、吸煙情況及環(huán)境情況、妊娠情況及家族史等。同時(shí)采用空腹抽血，并采用放射免疫法來測定患者的性激素六項(xiàng)，即卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、孕激素（P）、雌二醇（E2）、催乳素（PRL）、雄激素（T）。另外需要檢查患者的肝功能、腎功能、血脂、血糖、腫標(biāo)物，傳染病檢測，HPV、TCT也要定期檢測。

1.4治療方法

治療方案的選擇需根據(jù)患者的年齡、體內(nèi)激素水平以及閉經(jīng)情況來制定干細(xì)胞移植療程。患者術(shù)前排空膀胱，上手術(shù)臺(tái)取膀胱截石位，常規(guī)消毒外陰、陰道、鋪巾。雙合診檢查了解子宮、附件情況和陰道后穹窿是否膨隆，陰道窺器充分暴露宮頸及陰道后穹窿并消毒，宮頸鉗鉗夾宮頸后唇并向前提拉，充分暴露陰道后穹窿，再次消毒。6號針頭接2ml注射器，于陰道后穹窿左右兩側(cè)，即陰道后壁與宮頸后唇交界處稍下方快速進(jìn)針，深約2cm，分別注入MSCs1x107單位，注射完畢，拔出針頭針管，見注射點(diǎn)有少許活動(dòng)性出血，大棉球壓迫片刻血止，取出陰道窺器，術(shù)畢。術(shù)后3天內(nèi)個(gè)別患者可能有極少量陰道出血，無需處理;術(shù)后7天內(nèi)禁止性生活、禁止婦科其他治療如婦科沖洗;術(shù)后7天禁止辛辣刺激性食品及酒;注意休息，別勞累;術(shù)后半月內(nèi)勿桑拿、游泳。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

本文結(jié)果均使用SPSS13.O ForWindo統(tǒng)計(jì)軟件處理實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，作x²檢驗(yàn)。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.結(jié)果

11例POF和POI以及17例絕經(jīng)綜合征患者經(jīng)治療后均有月經(jīng)來潮，同時(shí)在用藥一個(gè)療程后其雌激素缺乏癥狀如失眠、潮熱、盜汗、情緒波動(dòng)等癥狀有明顯緩解，性激素水平也有明顯改善，具體內(nèi)容詳見表1。

2例患者，POF和POI各1例，年齡均<40歲，F(xiàn)SH與E2水平與對照組無顯著性差別，但失眠、焦慮等癥狀明顯改善。

3.討論

卵巢功能衰退嚴(yán)重影響女性健康，成為女性健康的直接殺手。卵巢早衰（POF）是女性40歲前由于卵巢內(nèi)卵泡耗竭或因醫(yī)源性損傷而發(fā)生的卵巢功能衰竭，患者出現(xiàn)持續(xù)性閉經(jīng)、性器官萎縮，伴有促性腺激素包括卵泡刺激素（FSH）和黃體生成激素（LH）升高，而雌激素降低的綜合征[1]。POF是婦科內(nèi)分泌領(lǐng)域的常見病，其在一般人群中發(fā)病率為1%～3%，20歲前女性發(fā)病率0.01%，30歲前發(fā)生率0.1%，40歲前發(fā)生率為1%，在繼發(fā)性閉經(jīng)婦女中占4%～8%[2～3]。近年來卵巢早衰在育齡婦女中的發(fā)生率有逐年升高且向年輕化發(fā)展的趨勢，在女性不孕患者中所占的比例亦有逐年上升。而其機(jī)制尚不明確，主要誘因包括遺傳、自身免疫、醫(yī)療手術(shù)創(chuàng)傷、環(huán)境、感染等[4]。研究表明，37%的POF由抗腫瘤治療等醫(yī)源性因素引起，特發(fā)性占25%，遺傳和免疫因素各占19%左右，不良生活、工作方式也成為其誘因[5]。卵巢功能衰退對女性生殖健康造成的兩大威脅主要是雌激素水平降低及生育能力喪失，雌激素水平降低增加了婦女患骨質(zhì)疏松和冠心病的風(fēng)險(xiǎn)[6]。而處于生育期的婦女提早閉經(jīng)，生育能力喪失，導(dǎo)致一系列心理和社會(huì)問題，如抑郁、焦慮、人際交往困難、敵對情緒、社交障礙及婚姻生活質(zhì)量下降[7]。針對已知的發(fā)病原因和機(jī)制，目前主要的治療措施包括激素替代治療（HRT）、促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑治療、冷凍組織（ 卵母細(xì)胞、卵巢組織、胚胎）移植、免疫調(diào)節(jié)、基因治療等[8～9]。然而，這些治療的效果主要以改善臨床癥狀為主，難以完全恢復(fù)卵巢正常功能，還存在明顯不良反應(yīng)，如長期HRT有增加乳腺癌、心臟病和中風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)的擔(dān)憂[10]， 因此，尋找一種恢復(fù)卵巢功能治療手段顯得尤為重要。近年來，間充質(zhì)干細(xì)胞（MSC）療法被認(rèn)為是一種修復(fù)受損組織、重建正常組織功能的替代治療手段，因其治療范圍廣泛和潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值，逐漸成為研究熱點(diǎn)，也為包括卵巢早衰在內(nèi)的各種難治性疾病帶來了新希望。干細(xì)胞能夠定向修復(fù)卵巢組織分化出足夠的卵細(xì)胞，補(bǔ)充卵細(xì)胞數(shù)量，維護(hù)卵巢正常的形態(tài)和功能，使患者心理年齡提高，重新煥發(fā)青春風(fēng)采。本研究結(jié)果表明30例患者中，28例經(jīng)間充質(zhì)干細(xì)胞靶向治療均獲得良好的療效，通過治療刺激體內(nèi)荷爾蒙分泌雌性激素，提高體內(nèi)的雌性激素水平，減輕了更年期出現(xiàn)的失眠、多夢、脾氣暴躁等癥狀，并推遲更年期的到來，僅2例患者（POF和POI各1例，年齡均為40歲以下）FSH與E2水平與對照組無顯著性差別，但失眠、焦慮等癥狀得到改善，推測可能與其年齡和卵巢功能嚴(yán)重低下有關(guān)，未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。由于POF臨床病因較為復(fù)雜，且治療難度較大，患者早診斷早、治療，這樣不僅可以緩解臨床癥狀、延緩病情發(fā)展，甚至可恢復(fù)卵巢功能。

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作者簡介：王婭莎，婦產(chǎn)科副主任醫(yī)師，1964.2月生，湖北荊州人，研究方向：干細(xì)胞抗衰老