黃勇淇 綜述 楊龍 審校

(貴州省人民醫(yī)院心內(nèi)科，貴州貴陽(yáng) 550002)

心房顫動(dòng)(atrial fibrillation；房顫)是一種高患病率的嚴(yán)重快速性心律失常，具有潛在的致殘和致死威脅，全球一般患病率達(dá)1%～2%[1]。目前抗心律失常藥物(antiarrhythmic drug，AAD)治療是房顫治療的主要方法之一，其主要目的在于轉(zhuǎn)復(fù)竇性心律及長(zhǎng)期維持。作為臨床上經(jīng)典的AAD，胺碘酮(amiodarone)具有明確可以轉(zhuǎn)復(fù)房顫心律的作用，但因其不良反應(yīng)的高發(fā)生率使其受到了一定的限制。決奈達(dá)隆(dronedarone)是一種具有與胺碘酮相似結(jié)構(gòu)的AAD，二者藥理作用及療效相似，但由于決奈達(dá)隆不含碘，對(duì)肺部病變及甲狀腺毒性作用較小，故認(rèn)為決奈達(dá)隆是一種安全性優(yōu)于胺碘酮的新型AAD。

1 決奈達(dá)隆的生物學(xué)特性

決奈達(dá)隆與胺碘酮類似，均為含有苯并呋喃的雜環(huán)化合物，但為了降低碘元素引起的副作用，其中的碘基團(tuán)被甲基磺酰基所取代，從而明顯降低決奈達(dá)隆的親脂性及半衰期，其分子式為C31H44N2O5S，分子量為556.758 g/mol[2](圖1)。決奈達(dá)隆在體內(nèi)的代謝主要通過(guò)CYP 3A，其半衰期較胺碘酮明顯縮短，為1～2 d，而胺碘酮的半衰期則長(zhǎng)達(dá)30～50 d，此特性可明顯降低藥物蓄積作用。但由于決奈達(dá)隆有明顯的肝臟首過(guò)消除作用，其空腹口服時(shí)生物利用度較低，僅為15%～20%，而進(jìn)食可以明顯增加其利用程度，故一般建議為餐后服用[3]。

圖1 決奈達(dá)隆的化學(xué)結(jié)構(gòu)

2 前期臨床研究及上市之路

決奈達(dá)隆由法國(guó)賽諾菲-安萬(wàn)特公司開發(fā)，其主要目的是作為一種可以替代胺碘酮的療效更優(yōu)、副作用更少的新型藥物出現(xiàn)，在上市之前做了大量的前期臨床實(shí)驗(yàn)。其中第一項(xiàng)完成的實(shí)驗(yàn)為不同劑量決奈達(dá)隆療效和安全性的研究[4],該實(shí)驗(yàn)入選持續(xù)性房顫患者，電復(fù)律后給予不同劑量決奈達(dá)隆，其結(jié)論證實(shí)了房顫復(fù)律后患者服用決奈達(dá)隆可有效延長(zhǎng)房顫復(fù)發(fā)中位時(shí)間，且800 mg/d組較更高劑量組效果未見明顯差異，199名受試者未發(fā)生甲狀腺功能異常和藥物相關(guān)心律失常。隨后進(jìn)行的EURIDIS/ADONIS實(shí)驗(yàn)[5]通過(guò)維持房顫患者的竇性心律及控制心室率，對(duì)決奈達(dá)隆的有效性及安全性進(jìn)一步評(píng)價(jià)，其實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)理念相似，都采用了隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照實(shí)驗(yàn)方法。實(shí)驗(yàn)中大部分患者同時(shí)接受抗凝治療及β受體阻滯劑治療，經(jīng)過(guò)1年的治療，決奈達(dá)隆組相比對(duì)照組房顫復(fù)發(fā)中位時(shí)間明顯延長(zhǎng)，住院率及全因死亡率均明顯降低；心律失常復(fù)發(fā)期間，決奈達(dá)隆明顯降低了心房顫動(dòng)的心室率。此外ERATO研究[6]將174例同時(shí)接受標(biāo)準(zhǔn)治療的永久性房顫患者隨機(jī)分為兩組，治療時(shí)限為6個(gè)月，同安慰劑組相比，接受決奈達(dá)隆治療組患者心室率明顯下降，結(jié)果提示決奈達(dá)隆在除了對(duì)陣發(fā)性和持續(xù)性房顫患者的治療作用外，亦可改善永久性房顫患者的心室率控制。另外一項(xiàng)大型抗心律失常藥物試驗(yàn)ATHENA[7]也證實(shí)了應(yīng)用決奈達(dá)隆可顯著降低房顫患者的住院率及死亡率，沒有觀察到甲狀腺或肺部疾病的顯著增加，實(shí)現(xiàn)了苯并呋喃化學(xué)結(jié)構(gòu)中的修飾的預(yù)期益處，這些實(shí)驗(yàn)對(duì)決奈達(dá)隆的安全性及有效性做了肯定的評(píng)價(jià)。但2008年6月公布的ANDROMEDA實(shí)驗(yàn)[8]結(jié)果卻表明，在治療癥狀性心力衰竭和嚴(yán)重左心室收縮功能障礙的房顫患者時(shí)，決奈達(dá)隆組的死亡率明顯高于安慰劑組，實(shí)驗(yàn)結(jié)果直接導(dǎo)致2009年決奈達(dá)隆上市時(shí)FDA(美國(guó)食品與藥品管理局)公布的指南上，明確標(biāo)注該藥僅適用于持續(xù)性或陣發(fā)性心房顫動(dòng)或近期心房顫動(dòng)發(fā)作且合并有心血管病危險(xiǎn)因素的患者，禁用于NYHA分級(jí)Ⅳ級(jí)或不穩(wěn)定 NYHA分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)患者。決奈達(dá)隆產(chǎn)生惡性心臟不良反應(yīng)的具體機(jī)制尚不明朗，既往有報(bào)道提示決奈達(dá)隆在大鼠肝臟中可誘導(dǎo)線粒體毒性并表現(xiàn)出臨床肝毒性，據(jù)此K.Aneesh等[9]采用動(dòng)物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ瓦M(jìn)一步研究，證實(shí)了決奈達(dá)隆可通過(guò)擾亂線粒體膜電位，抑制線粒體復(fù)合物I，解偶聯(lián)電子傳遞鏈(electron transport chain，ETC)，致使花生四烯酸-環(huán)氧二十碳三烯酸(arachidonic acid-epoxyeicosatrienoic acids,AA-EET)代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致心肌細(xì)胞線粒體損傷；該研究提示心臟線粒體損傷可能是決奈達(dá)隆引起心力衰竭惡化的一個(gè)潛在因素。在歷經(jīng)ANDROMEDA實(shí)驗(yàn)的折戟之后，決奈達(dá)隆被禁用于重度及不穩(wěn)定性心衰患者。隨后PALLAS實(shí)驗(yàn)[10]在ATHENA的基礎(chǔ)上進(jìn)一步探索決奈達(dá)隆治療對(duì)合并心血管高危因素的永久性房顫患者的效果及安全性，但在2011年因決奈達(dá)隆組風(fēng)險(xiǎn)過(guò)高而被迫提前終止，研究表明決奈達(dá)隆可增加永久性房顫合并高危因素患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)。2012年ESC指南更新增加了不推薦用于永久性房顫的治療。

3 用藥不良反應(yīng)

J.P.Piccini等[11]的Mata分析表明，決奈達(dá)隆在控制心率以及預(yù)防房顫復(fù)發(fā)方面的效果略差于胺碘酮，但不良反應(yīng)發(fā)生率及全因死亡率卻明顯低于胺碘酮。DIONYSOS[12]等研究也支持其結(jié)果。決奈達(dá)隆治療產(chǎn)生最常見的不良反應(yīng)為胃腸道反應(yīng)。既往有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)報(bào)道[13]決奈達(dá)隆對(duì)家兔肺巨噬細(xì)胞的傷害較胺碘酮嚴(yán)重，但未有文獻(xiàn)正式報(bào)道其對(duì)人體產(chǎn)生肺毒性。雖然決奈達(dá)隆相比胺碘酮去除了碘基團(tuán)，但有報(bào)道[14]提出在其應(yīng)用早期誘發(fā)甲狀腺功能亢進(jìn)，但隨后逐漸出現(xiàn)甲狀腺功能減退癥，可能由其對(duì)甲狀腺濾泡細(xì)胞的直接損害作用引起。早期報(bào)道[15]中曾發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆大劑量應(yīng)用治療時(shí)可引起QTc間期延長(zhǎng)，甚至導(dǎo)致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速，雖后期臨床實(shí)驗(yàn)將劑量調(diào)整為400 mg bid后未發(fā)現(xiàn)明顯的QTc間期延長(zhǎng)，但仍應(yīng)避免其與其他延長(zhǎng)QT間期的藥物同時(shí)使用[16]。既往國(guó)外有超過(guò)10篇個(gè)案報(bào)道提示決奈達(dá)隆和房室傳導(dǎo)阻滯之間有一定的關(guān)聯(lián)，雖然治療期間不排除其他藥物引起的誘發(fā)或協(xié)同作用，但仍需進(jìn)一步的觀察和注意。曾有報(bào)道[17]顯示，決奈達(dá)隆與急性腎衰竭(ARF)之間可能存在關(guān)聯(lián)。V.Conti等[18]的研究顯示，與胺碘酮相比，先前使用決奈達(dá)隆并未增加腎毒性。然而來(lái)自上市后監(jiān)測(cè)的決奈達(dá)隆致腎功能衰竭的證據(jù)正在逐漸增加，故建議臨床用藥時(shí)詳細(xì)了解其中風(fēng)險(xiǎn)，以便通過(guò)早期干預(yù)改善臨床結(jié)果。有報(bào)道[19]顯示一名非洲裔女性在應(yīng)用決奈達(dá)隆后出現(xiàn)急性肝衰竭癥狀，且在停止用藥進(jìn)行支持治療后5 d內(nèi)肝功能恢復(fù)正常，隨診未發(fā)現(xiàn)明顯肝功能異常，對(duì)此患者有充分的理由認(rèn)為決奈達(dá)隆導(dǎo)致肝功能損害?？傮w來(lái)說(shuō)，決奈達(dá)隆雖然療效略差于胺碘酮，但勝在副作用較少，可以作為一種胺碘酮的替代藥物進(jìn)行使用，但需注意應(yīng)慎用于合并肝腎功能異常的患者，禁用于NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)心力衰竭或此前4周內(nèi)有過(guò)失代償性心衰病史的房顫患者，不推薦用于永久性房顫。

4 臨床應(yīng)用新進(jìn)展

4.1對(duì)于合并冠心病患者的心血管保護(hù)效應(yīng) 房顫合并冠心病的患者越來(lái)越多，在房顫的治療中AADs的存在不可或缺，但由于其可能導(dǎo)致威脅生命的室性心律失常，往往限制了該類藥物的使用。雖然胺碘酮可用于冠心病合并房顫的患者，但由于胺碘酮的甲狀腺毒性等嚴(yán)重不良反應(yīng)限制了其長(zhǎng)期使用。R.Pisters等[20]的研究證實(shí)了決奈達(dá)隆在冠心病合并房顫患者治療中的獲益和安全性，這使得決奈達(dá)隆成為陣發(fā)性或持續(xù)性房顫合并冠心病患者抗心律失常藥物的一個(gè)補(bǔ)充，但其保護(hù)心血管作用的機(jī)制目前尚不清楚。

4.2對(duì)經(jīng)典抗癲癇藥物的負(fù)性效應(yīng) 抗心律失常的藥物在癲癇患者治療中也起著重要作用。既往有文獻(xiàn)記載，胺碘酮、伊伐布雷定、索他洛爾和普羅帕酮可提高電驚厥的閾值，并影響癲癇發(fā)作試驗(yàn)中經(jīng)典抗癲癇藥物的抗驚厥特性。在一名患者可能同時(shí)存在心房顫動(dòng)和癲癇兩種疾病，特別是在老年患者，在這種情況下，決奈達(dá)隆可能與抗癲癇藥物一起給藥以預(yù)防房顫和癲癇發(fā)作。然而，藥物間的相互作用卻知之甚少。K.M.Sawicka等[21]在雄性白化瑞士小鼠的強(qiáng)直-陣攣性癲癇發(fā)作模型中進(jìn)行了對(duì)四種經(jīng)典抗癲癇藥物療效的評(píng)價(jià)，并對(duì)聯(lián)合決奈達(dá)隆的潛在不良反應(yīng)進(jìn)行了評(píng)估。為證實(shí)相互作用的性質(zhì)，實(shí)驗(yàn)中全程監(jiān)測(cè)了抗癲癇藥物的總腦濃度。實(shí)驗(yàn)證實(shí)決奈達(dá)隆(50 mg/kg)可顯著降低苯妥英鈉的抗驚厥效力，而對(duì)小鼠的癲癇發(fā)作模型中的卡馬西平，苯巴比妥和丙戊酸鈉沒有影響。這里必須討論另一個(gè)事實(shí)，因?yàn)楸酵子⑩c不僅是抗癲癇藥物，而且它也是心臟病學(xué)中用作抗心律失常的藥物，很可能與決奈達(dá)隆同時(shí)應(yīng)用于心律失?；颊?。苯妥英鈉的分子作用機(jī)制不止限于神經(jīng)元，也會(huì)影響心肌細(xì)胞，在心律失?；颊咧锌梢杂^察到類似的相互作用，預(yù)計(jì)苯妥英鈉的抗心律失常作用也會(huì)降低，在臨床實(shí)踐中不推薦這兩種藥物的組合。

4.3關(guān)于卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)的安全性 當(dāng)決奈達(dá)隆與新型口服抗凝劑聯(lián)合使用時(shí)，人們一直擔(dān)心出血風(fēng)險(xiǎn)增加。決奈達(dá)隆是一種強(qiáng)效的P-糖蛋白(P-glycoprotein，PGP)抑制劑，也是CYP3A4的抑制劑。新型口服抗凝劑通過(guò)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白PGP重新分泌到腸中，這可能在某種程度上涉及腎排泄。PGP的抑制劑可能導(dǎo)致更高的血漿水平，從而增加抗凝血活性，2017年APHRS共識(shí)中提出不建議同達(dá)比加群類藥物聯(lián)合使用[22]。根據(jù)產(chǎn)品特征的描述，阿哌沙班不應(yīng)與作為PGP和CYP3A4強(qiáng)抑制劑的藥物一起使用，可能增加出血風(fēng)險(xiǎn)。但由于決奈達(dá)隆僅是CYP3A4的中度抑制劑，美國(guó)FDA并沒有提出針對(duì)該組合的正式禁忌或警告。L.Friberg[23]在此基礎(chǔ)上采用回顧性研究對(duì)比了阿哌沙班或華法林聯(lián)合決奈達(dá)隆應(yīng)用的出血風(fēng)險(xiǎn)。實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)事件主要包括顱內(nèi)出血、住院出血和致命性出血。結(jié)果顯示阿哌沙班和華法林組合的風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生率分別為1.31和2.14(P=0.121)，風(fēng)險(xiǎn)比為0.66(CI 0.35，1.23)。研究表明決奈達(dá)隆聯(lián)合阿哌沙班或華法林治療的房顫患者很少發(fā)生嚴(yán)重出血，且兩種組合在出血風(fēng)險(xiǎn)方面沒有顯著差異，均具有較好的安全性。在前期ATHENA臨床試驗(yàn)中，決奈達(dá)隆治療與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，但迄今為止相關(guān)報(bào)道仍較少。針對(duì)決奈達(dá)隆治療與卒中風(fēng)險(xiǎn)的可能關(guān)系，J.R.Ehrlich等[24]做了進(jìn)一步的研究，入選首次接受胺碘酮、決奈達(dá)隆、氟卡尼、普羅帕酮或索他洛爾處方的房顫患者，排除心肌梗死或腦卒中(包括短暫性腦缺血發(fā)作，TIA)病史以及6個(gè)月篩選期內(nèi)發(fā)生心肌梗死或腦卒中(包括TIA)者。主要終點(diǎn)事件是首次診斷腦卒中或TIA。觀察時(shí)間為6年，于2017年10月結(jié)束。Cox回歸模型擬合事件卒中作為因變量，決奈達(dá)隆與其他藥物治療作為主要影響變量。實(shí)驗(yàn)中共有3,498名使用決奈達(dá)隆治療的患者和17,724名使用其他藥物治療的患者可用于分析，平均年齡為68.9歲(決奈達(dá)隆)與69.2歲(其他)，51%對(duì)53%為男性，CHA2DS2-VASc評(píng)分為2.6對(duì)2.7。經(jīng)過(guò)6年的隨訪，7.4%的決奈達(dá)隆組患者與8.3%的其他藥物組患者被診斷為卒中/TIA，決奈達(dá)隆組患者的卒中/TIA風(fēng)險(xiǎn)較其他藥物組顯著降低(HR：0.70；P=0.01)。在經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)6年的隨訪后，研究顯示決奈達(dá)隆治療與卒中之間存在負(fù)相關(guān)。此研究基于臨床實(shí)踐，且樣本量較大，相對(duì)于其他臨床試驗(yàn)得出的結(jié)論更值得我們深思。

4.4抗心律失常作用之外的細(xì)胞毒作用 乳腺癌作為目前世界導(dǎo)致女性死亡癌癥的第二大因素，其中不乏合并有房顫的患者。決奈達(dá)隆不只是一種抗心律失常藥物，且是FDA批準(zhǔn)的一種拮抗THRα1的藥物，具有細(xì)胞毒作用，可誘導(dǎo)乳腺癌細(xì)胞凋亡。在心肌細(xì)胞中，決奈達(dá)隆是臨床相關(guān)濃度下THRα1活性的拮抗劑。但M.J.Elliott等[25]的研究卻表明，THRα1或THRα的降低在體外不會(huì)引起顯著的抗增殖或細(xì)胞毒性作用，也不會(huì)改變對(duì)決奈達(dá)隆的敏感性。實(shí)驗(yàn)證實(shí)決奈達(dá)隆在乳腺癌細(xì)胞系中的細(xì)胞毒作用不依賴于THRα或THRα1拮抗作用。雖然決奈達(dá)隆抗腫瘤作用的機(jī)制仍需進(jìn)一步的探索，但對(duì)合并乳腺癌的房顫患者，決奈達(dá)隆或許是個(gè)不錯(cuò)的選擇。

5 小 結(jié)

決奈達(dá)隆相比胺碘酮心外的不良反應(yīng)發(fā)生較少，但也存在自身的限制性，經(jīng)過(guò)大量的臨床試驗(yàn)及研究，指南對(duì)于決奈達(dá)隆的適應(yīng)征也做了相應(yīng)的調(diào)整。在2014年AHA/ACC/HRS[26]發(fā)布的房顫管理指南中推薦其應(yīng)用于非永久性房顫患者節(jié)律和室率控制，禁止用于NYHA分級(jí)Ⅲ～Ⅳ級(jí)心功能或永久性房顫患者。隨著臨床實(shí)驗(yàn)的進(jìn)一步研究，2016年ESC/EACTS[27]公布的指南中增加了對(duì)合并穩(wěn)定性冠心病的房顫患者治療的適應(yīng)征，2018年EHRA/ESC對(duì)抗心律失常應(yīng)用共識(shí)[28]建議當(dāng)結(jié)合QT延長(zhǎng)藥物或強(qiáng)CYP3A4抑制劑一起使用時(shí)應(yīng)減少劑量，如果QT延長(zhǎng)過(guò)度(>500ms)，應(yīng)停止使用。隨著臨床應(yīng)用的進(jìn)展，越來(lái)越多的藥理機(jī)制及藥物相互作用暴露，這些數(shù)據(jù)為其臨床應(yīng)用帶來(lái)更多及更精準(zhǔn)的用藥方案。但決奈達(dá)隆并不是一種完美的藥物，其帶來(lái)的肝腎毒性、房室傳導(dǎo)阻滯等不良反應(yīng)隨著報(bào)道的增多也值得更多的關(guān)注，安全性還需進(jìn)一步的探索，臨床用藥應(yīng)更加注意個(gè)體化因素的影響。