李婷 孟濤 劉斌焰 邢雁霞 王佳 劉斌鈺

(山西大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西 大同 037009)

目前我國(guó)成年人糖尿病患病率在11%左右，推算糖尿病患者人數(shù)達(dá)1.14億，糖尿病引發(fā)的多種健康問(wèn)題會(huì)嚴(yán)重影響人們的生存質(zhì)量和期望壽命〔1〕。在全球范圍內(nèi)，糖尿病患者的慢性皮膚潰瘍(CSU)的修復(fù)問(wèn)題依然是臨床上的常見(jiàn)難題，并且對(duì)患者及其家庭造成嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。由于感染、外傷、循環(huán)障礙、代謝異常等危險(xiǎn)因素導(dǎo)致出現(xiàn)真皮或皮下組織的局限性缺損，長(zhǎng)時(shí)間不愈合引起皮膚潰瘍，由于潰瘍局部皮膚常常伴有末梢神經(jīng)病變和供血障礙，因此導(dǎo)致潰瘍創(chuàng)面經(jīng)久不愈〔2〕，當(dāng)皮膚潰瘍創(chuàng)面2 w以上未愈合稱(chēng)為CSU〔2，3〕；當(dāng)創(chuàng)面愈合時(shí)間超過(guò)4 w且無(wú)明顯愈合傾向〔4〕，最終會(huì)引起慢性難愈性皮膚潰瘍。糖尿病CSU多發(fā)生于平均年齡段為50歲以上的中老年人〔5〕，好發(fā)部位依次為下肢、骶尾部及其他部位〔6〕。其中，糖尿病足潰瘍是引起患者截肢致殘、死亡和生活能力喪失的重要原因〔7〕。

目前，治療糖尿病CSU常使用非手術(shù)療法，包括中醫(yī)治療、物理治療、細(xì)胞因子治療等，但國(guó)內(nèi)外關(guān)于糖尿病CSU的臨床研究的文獻(xiàn)報(bào)道療效不均〔8〕。自體富血小板血漿(PRP)或富血小板凝膠(APG)是一種新興的治療技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于多個(gè)研究領(lǐng)域，尤其是促進(jìn)創(chuàng)面修復(fù)方面是安全有效的〔9〕。PRP內(nèi)富含高濃度血小板、白細(xì)胞和纖維蛋白等，通過(guò)一系列生物學(xué)作用調(diào)控創(chuàng)面組織內(nèi)生長(zhǎng)因子的施放及細(xì)胞的增殖與遷移，具有改善慢性傷口愈合的潛力，可促進(jìn)創(chuàng)面多種組織的再生修復(fù)〔10〕。本研究通過(guò)對(duì)臨床應(yīng)用的PRP或APG治療糖尿病CSU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行Meta分析，以期為臨床實(shí)踐提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)姆椒▽W(xué)指導(dǎo)開(kāi)展臨床研究，推動(dòng)臨床醫(yī)學(xué)的發(fā)展。

1 資料和方法

1.1文獻(xiàn)檢索策略 根據(jù)PICOS原則，從研究對(duì)象(population)、干預(yù)措施(intervention)、對(duì)照措施(comparison)、結(jié)局指標(biāo)(outcome)、研究設(shè)計(jì)(study design)方面選擇主題詞及廣泛的自由詞，分別檢索三大中文數(shù)據(jù)庫(kù)包括中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)(Wanfang database)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)及三大英文數(shù)據(jù)庫(kù)包括PubMed、EMbase及Cochrane Library。檢索時(shí)間均為建庫(kù)起到2018-12-31；不限定語(yǔ)種。同時(shí)，采用手工檢索方式對(duì)已經(jīng)納入的研究和相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。中文檢索詞“糖尿病、代謝病、皮膚潰瘍、皮膚疾病、*潰瘍、創(chuàng)面愈合、褥瘡、壓瘡、糖尿病足、足疾病、富血小板血漿、富血小板*、血漿、血小板”等；英文檢索詞“Diabetes mellitus，Diabet*，Skin ulcer，Skin ulcer*，Skin diseases，Ulcer*，Platelet-rich plasma，Plasma，Platelet-rich*，Randomized controlled trial，randomized，placebo”等。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象：糖尿病CSU患者，無(wú)論病情輕重，不限定潰瘍部位；皮膚潰瘍時(shí)間超過(guò)2 w；②干預(yù)措施：治療組接受PRP、APG、富血小板纖維蛋白治療；對(duì)照組接受常規(guī)治療措施(包括清創(chuàng)、引流、減壓、敷料覆蓋等)、空白對(duì)照或安慰劑治療；③研究類(lèi)型：研究設(shè)計(jì)類(lèi)型為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；④結(jié)局指標(biāo)：主要結(jié)局指標(biāo)包括皮膚潰瘍總有效率、愈合率；次要結(jié)局指標(biāo)包括潰瘍愈合時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用。排除標(biāo)準(zhǔn)：①同一研究或重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；②文獻(xiàn)數(shù)據(jù)不全、無(wú)法提取或轉(zhuǎn)換數(shù)據(jù)；③聯(lián)合使用兩種或兩種以上治療措施的文獻(xiàn)；④動(dòng)物試驗(yàn)、綜述、病例報(bào)告、個(gè)案分析、會(huì)議摘要及與本研究無(wú)關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3文獻(xiàn)篩選與資料提取 為保證數(shù)據(jù)完整性和可靠性，提高數(shù)據(jù)提取的效率，減少主觀因素的影響，分別由兩名不同專(zhuān)業(yè)的評(píng)價(jià)者獨(dú)立完成研究的納入與排除、文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)及設(shè)計(jì)數(shù)據(jù)提取表，并采用盲法提取。數(shù)據(jù)提取表包含研究者、發(fā)表年份、發(fā)表期刊、研究數(shù)據(jù)的獲取年份、總樣本量、治療組和對(duì)照組的樣本量、患者平均年齡、糖尿病病程、潰瘍發(fā)生部位、研究設(shè)計(jì)類(lèi)型、隨訪時(shí)間及主要結(jié)局指標(biāo)。

1.4納入研究的偏倚評(píng)價(jià) 本研究利用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具進(jìn)行納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)〔11〕。針對(duì)每一項(xiàng)研究結(jié)果，該評(píng)價(jià)工具主要從6個(gè)方面7項(xiàng)條目，做出“高度偏倚”、“不清楚”、“低度偏倚”的判斷〔12〕，評(píng)估每一篇納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 采用文獻(xiàn)管理軟件EndNote篩選文獻(xiàn)。采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的系統(tǒng)評(píng)價(jià)專(zhuān)用軟件RevMan5.3。通過(guò)卡方檢驗(yàn)判斷多個(gè)同類(lèi)研究間有無(wú)異質(zhì)性，I2判斷異質(zhì)性的程度大小。若P>0.10，認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究結(jié)果具有同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；若P≤0.10，認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究結(jié)果具有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量，并用敏感性分析、亞組分析等方法分析導(dǎo)致異質(zhì)性的原因；若I2≤50%，認(rèn)為異質(zhì)性可以接受。描述多個(gè)同類(lèi)研究合并結(jié)果時(shí)，若分析指標(biāo)為二分類(lèi)變量，采用相對(duì)危險(xiǎn)度RR及其95%可信區(qū)間(95%CI)為合并統(tǒng)計(jì)量；若分析指標(biāo)為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差MD及其95%CI為合并統(tǒng)計(jì)量。采用Z檢驗(yàn)判斷多個(gè)同類(lèi)研究結(jié)果的合并統(tǒng)計(jì)量是否具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，若P≤0.05，認(rèn)為多個(gè)同類(lèi)研究結(jié)果的合并統(tǒng)計(jì)量具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；若P>0.05，則認(rèn)為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Meta分析結(jié)果發(fā)表偏倚的判斷采用漏斗圖。Meta分析檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05。

2 結(jié) 果

2.1檢索結(jié)果分析 按照檢索策略初步檢索到相關(guān)文獻(xiàn)1 249篇，利用文獻(xiàn)管理軟件EndNote剔除不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最終納入13篇文獻(xiàn)進(jìn)行定性定量分析〔13～25〕。

2.2納入研究的基本特征和文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入13篇文獻(xiàn)中，英文2篇，中文11篇，其中中文核心期刊5篇。調(diào)查對(duì)象均為糖尿病CSU，合計(jì)樣本量為1 011例(實(shí)驗(yàn)組507例，對(duì)照組504例)。其中，糖尿病足863例，壓力性潰瘍90例，小腿潰瘍34例、其他部位潰瘍24例。按照文獻(xiàn)發(fā)表時(shí)間順序排序，納入13篇文獻(xiàn)的基本特征見(jiàn)表1。納入研究的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果見(jiàn)圖1、圖2。

表1 納入研究的基本特征

圖1 納入研究的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)百分圖

圖2 納入研究的Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)總結(jié)圖

2.3Meta分析結(jié)果

2.3.1治療前皮膚潰瘍面積 有4篇文獻(xiàn)對(duì)治療前皮膚潰瘍面積進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析〔13,17,24,25〕，共計(jì)329例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究組間不存在異質(zhì)性(I2=0%，P=0.74)，故采用固定效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，MD值為0.48，95%CI(-0.46～1.41)，PRP治療組和對(duì)照組患者治療前皮膚潰瘍面積差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=0.99，P=0.32)，本研究治療組和對(duì)照組具有可比性，見(jiàn)圖3。

圖3 PRP治療組和對(duì)照組糖尿病慢性皮膚潰瘍患者治療前潰瘍面積Meta分析森林圖

2.3.2總有效率 共納入11篇文獻(xiàn)對(duì)治療糖尿病CSU的總有效率進(jìn)行分析〔14～21,23～25〕，共計(jì)915例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究組間存在異質(zhì)性(I2=48%，P=0.04)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。分析結(jié)果顯示，PRP治療組和對(duì)照組對(duì)糖尿病CSU愈合的總有效率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.65，P<0.001)。PRP治療組皮膚潰瘍愈合的總有效率為95.00%，對(duì)照組的總有效率為73.85%，RR值為1.25，95%CI為(1.16～1.35)，PRP治療糖尿病CSU的總有效率高于常規(guī)治療方法，見(jiàn)圖4。

圖4 PRP治療組和對(duì)照組治療糖尿病CSU的總有效率Meta分析森林圖

2.3.3愈合率 共13篇文獻(xiàn)納入了糖尿病慢性皮膚潰瘍愈合率的Meta分析〔13～25〕，共計(jì)1 011例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究組間存在異質(zhì)性(I2=52%，P=0.02)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，PRP治療組和對(duì)照組的愈合率差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=5.79，P<0.001)。PRP治療組皮膚潰瘍的愈合率為67.06%，對(duì)照組的愈合率為40.28%，RR值為1.68，95%CI(1.41～2.00)，PRP完全治愈糖尿病CSU的愈合率高于常規(guī)治療方法，見(jiàn)圖5。

圖5 PRP治療組和對(duì)照組治療糖尿病CSU的愈合率Meta分析森林圖

2.3.4愈合時(shí)間 有8篇文獻(xiàn)分析了PRP治療方法和常規(guī)方法對(duì)皮膚潰瘍愈合時(shí)間的影響〔13,14,17～19,21,23,25〕，共計(jì)539例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，各研究組間存在異質(zhì)性(I2=42%，P=0.10)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，MD值為-9.66，95%CI為(-11.95～-7.38)，PRP治療組糖尿病CSU的愈合時(shí)間優(yōu)于常規(guī)方法，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=8.29，P<0.001)，見(jiàn)圖6。

圖6 PRP治療組和對(duì)照組治療糖尿病CSU的愈合時(shí)間Meta分析森林圖

2.3.5住院時(shí)間 有2篇文獻(xiàn)對(duì)治療皮膚潰瘍的住院時(shí)間進(jìn)行了統(tǒng)計(jì)分析〔21,25〕，共計(jì)121例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩個(gè)研究間存在異質(zhì)性(I2=62%，P=0.10)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，MD值為-12.67，95%CI為(-21.77～-3.58)，PRP治療組在治療皮膚潰瘍住院時(shí)間上短于對(duì)照組，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.73，P=0.006)，見(jiàn)圖7。

圖7 PRP治療組和對(duì)照組治療糖尿病CSU的住院時(shí)間Meta分析森林圖

2.3.6住院費(fèi)用 治療潰瘍的住院費(fèi)用方面，共納入2篇文獻(xiàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析〔18,21〕，共計(jì)103例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果顯示，兩個(gè)研究間存在很大異質(zhì)性(I2=85%，P=0.01)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。分析結(jié)果顯示，MD值為-7.08，95%CI為(-11.72～-2.43)，在皮膚潰瘍住院費(fèi)用方面PRP治療方法所需費(fèi)用低于常規(guī)治療方法，兩組間比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.99，P=0.003)，見(jiàn)圖8。

圖8 PRP治療組和對(duì)照組治療糖尿病CSU的住院費(fèi)用Meta分析森林圖

2.4發(fā)表偏倚分析 本研究以糖尿病CSU愈合率為觀察指標(biāo)，對(duì)13項(xiàng)研究進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，各研究基本對(duì)稱(chēng)分布于漏斗圖的上部，表示所納入的13項(xiàng)研究不存在明顯的發(fā)表偏倚(見(jiàn)圖9)。

圖9 納入13項(xiàng)研究的漏斗圖

3 討 論

3.1PRP對(duì)治療CSU的影響 糖尿病患者若出現(xiàn)CSU，在多種危險(xiǎn)因素的作用下，創(chuàng)面難以愈合最終易形成慢性難愈性皮膚潰瘍〔26〕，如糖尿病足部潰瘍、小腿潰瘍、臀部壓瘡等，傳統(tǒng)治療方法效果不理想，對(duì)糖尿病患者和臨床醫(yī)生來(lái)說(shuō)是一個(gè)嚴(yán)重的臨床問(wèn)題。CSU會(huì)導(dǎo)致感染、疼痛和長(zhǎng)時(shí)間的住院治療。這導(dǎo)致病人生活質(zhì)量差，醫(yī)療費(fèi)用高。潰瘍引起的并發(fā)癥也是死亡率和致殘率增高的常見(jiàn)原因。PRP是一種含有纖維蛋白和高濃度生長(zhǎng)因子的治療方法〔27,28〕，它含有高水平的血小板和完整的凝血和生長(zhǎng)因子〔29〕，具有改善慢性傷口愈合的潛力，增加局部血運(yùn)，能有效治療慢性皮膚和軟組織潰瘍〔30,31〕。有科學(xué)證據(jù)表明PRP治療糖尿病CSU療效良好〔32〕。

本研究結(jié)果顯示，應(yīng)用PRP治療糖尿病患者CSU優(yōu)于常規(guī)治療方法，可顯著提高患者皮膚潰瘍的愈合率和總有效率，縮短潰瘍的愈合時(shí)間，減少患者的住院時(shí)間及住院費(fèi)用，因此可有效地降低慢性皮膚潰瘍帶來(lái)的健康風(fēng)險(xiǎn)及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

本研究Meta分析證明利用PRP治療糖尿病患者CSU有明顯療效。與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的臨床試驗(yàn)結(jié)果相同〔33，34〕。王燕等〔33〕的臨床隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果顯示，PRP治療組皮膚潰瘍愈合率為95.7%，總有效率為100%，對(duì)照組皮膚潰瘍愈合率為56.5%，總有效率為73.9%，PRP治療糖尿病CSU的愈合率、總有效率及潰瘍愈合時(shí)間均優(yōu)于常規(guī)治療法。趙月強(qiáng)等〔35〕研究49例慢性難愈性創(chuàng)面患者結(jié)果顯示PRP能明顯縮短住院時(shí)間，減少醫(yī)療費(fèi)用。李有佳等〔36〕以60例糖尿病足潰瘍患者為研究對(duì)象，結(jié)果顯示PRP能縮短潰瘍愈合時(shí)間、住院時(shí)間并且減少住院費(fèi)用。近期一項(xiàng)Meta分析〔37〕的結(jié)論也表示PRP在糖尿病足潰瘍治療方面是安全有效的，潰瘍的愈合率和總有效率高于對(duì)照組，愈合時(shí)間、住院時(shí)間、住院費(fèi)用均低于對(duì)照組。

3.2本研究的局限性 本研究仍存在一些不足：①由于評(píng)價(jià)PRP治療糖尿病CSU的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，研究選用的納入排除標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)及難愈性傷口的診斷標(biāo)準(zhǔn)都不統(tǒng)一，在進(jìn)行Meta分析時(shí)可能會(huì)帶來(lái)一定的異質(zhì)性。②目前關(guān)于PRP治療糖尿病足潰瘍的文獻(xiàn)報(bào)道較多，而關(guān)于糖尿病下肢潰瘍、臀部壓力性潰瘍及其他部位皮膚潰瘍的文獻(xiàn)報(bào)道較少，所以本研究納入的文獻(xiàn)中，糖尿病皮膚潰瘍部位主要為足部潰瘍，其他部位病例較少，可能對(duì)本次Meta分析結(jié)果會(huì)產(chǎn)生一定影響。③PRP治療糖尿病患者CSU的臨床研究中，關(guān)于住院時(shí)間、住院費(fèi)用的研究較少，并且各研究描述數(shù)據(jù)時(shí)，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差、中位數(shù)和四分位數(shù)間距或最小值和最大值進(jìn)行描述，在分析過(guò)程中進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換或者不能轉(zhuǎn)換而放棄納入分析，導(dǎo)致納入的研究較少、樣本含量少，并且數(shù)據(jù)變異程度較大，因此關(guān)于住院時(shí)間、住院費(fèi)用的分析結(jié)果應(yīng)謹(jǐn)慎看待。④本研究未能對(duì)皮膚潰瘍的發(fā)病時(shí)間進(jìn)行分析，主要是由于相關(guān)研究文獻(xiàn)報(bào)道較少，未來(lái)仍需要大量的高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)提供更多的更可靠的循證證據(jù)。通過(guò)本研究為臨床進(jìn)一步明確PRP治療糖尿病CSU的有效性和安全性提供了有效依據(jù)。今后應(yīng)嚴(yán)格按照文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)設(shè)計(jì)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，開(kāi)展高質(zhì)量臨床實(shí)驗(yàn)研究，減少偏倚，旨在以高質(zhì)量、穩(wěn)定、可靠的研究結(jié)果指導(dǎo)臨床實(shí)踐，減少患者病痛，降低醫(yī)療費(fèi)用負(fù)擔(dān)，造福更多患者。