劉穎麗 邵國喜

(1長春醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校，吉林 長春 130031；2吉林大學(xué)第二醫(yī)院)

根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟的調(diào)查研究數(shù)據(jù)，全世界目前有約3.8億糖尿病患者，患病率達(dá)到8.3%；到2035年，全球患者人數(shù)將超過6億〔1〕。糖尿病患者中有85%以上為2型糖尿病(T2DM)患者，中國是世界上T2DM患者最多的國家，中國每天會(huì)出現(xiàn)約3 000例新確診的T2DM病例〔2〕。老年T2DM具有發(fā)病率高、病程長、血糖控制難度高、并發(fā)癥多的特點(diǎn)，特別是糖尿病腎病(DN)、心血管并發(fā)癥、周圍神經(jīng)病變、糖尿病視網(wǎng)膜病變(DR)等并發(fā)癥是老年糖尿病致殘、致死的主要原因。針對老年T2DM患者的治療是一項(xiàng)艱巨的臨床管理課題，這些患者通常有著多樣化的需求，在制定治療方案時(shí)需要充分考慮個(gè)體化差異〔3〕。胰島素抵抗是導(dǎo)致T2DM發(fā)病和進(jìn)展的核心機(jī)制之一，也是導(dǎo)致T2DM患者出現(xiàn)其他代謝障礙、最終發(fā)生慢性并發(fā)癥的始動(dòng)環(huán)節(jié)〔4〕。尿酸(UA)是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，正常人體中UA的產(chǎn)生和排泄處于平衡狀態(tài)，當(dāng)生理或病理原因?qū)е耈A在體內(nèi)堆積時(shí)，可形成高UA血癥(HUA)。UA是體內(nèi)的主要抗氧化劑，能夠發(fā)揮清除氧自由基的作用，但在特殊作用下其抗氧化性可發(fā)生逆轉(zhuǎn)，從而引起血管內(nèi)皮細(xì)胞氧化損害和炎癥反應(yīng)〔5〕。近年來的研究已提示了HUA與慢性腎臟疾病、心腦血管疾病、代謝性疾病、惡性腫瘤等多種疾病的發(fā)生和發(fā)展相關(guān)〔6〕，而在肥胖型T2DM患者中合并HUA的比例也較高，HUA可能與糖耐量異常、胰島素抵抗和糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)，但結(jié)果仍存在一定的分歧，本研究針對HUA對老年T2DM患者胰島素抵抗和尿蛋白(PRO)水平的影響進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1臨床資料 2017年10月至2018年10月在吉林大學(xué)第二醫(yī)院內(nèi)分泌科就診的238例老年T2DM患者根據(jù)是否合并HUA分為 HUA組(95例)和非HUA組(143例)，兩組年齡、性別構(gòu)成、病程差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，HUA組體重指數(shù)(BMI)顯著高于非HUA組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組基本資料比較

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)制訂的《中國2型糖尿病防治指南》〔7〕?；颊呔哂卸嗄?、多食、體重下降等典型糖尿病癥狀，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L或口服葡萄糖耐量試驗(yàn)(OGTT)2 h血糖≥11.1 mmol/L。HUA診斷標(biāo)準(zhǔn)參考中國醫(yī)師協(xié)會(huì)腎臟內(nèi)科醫(yī)師分會(huì)制訂的《中國腎臟疾病高尿酸血癥診治的實(shí)踐指南(2017版)》〔8〕，正常嘌呤飲食狀態(tài)下非同日2次空腹血UA(BUA)水平升高(男性>420 μmol/L，女性>360 μmol/L)即可診斷為HUA。均知情同意。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) 入組前2 w內(nèi)有高嘌呤飲食患者；入組2個(gè)月內(nèi)有應(yīng)用利尿劑、阿司匹林、吡嗪酰胺等可能影響UA代謝藥物史患者；合并泌尿系統(tǒng)結(jié)石及有血尿病史患者；合并白血病、惡性腫瘤、甲狀腺疾病、代謝性酸中毒、肝腎功能不全患者。

1.4觀察指標(biāo) 采集兩組空腹外周靜脈血樣本和24 h尿樣本，采用C501型全自動(dòng)血液生化儀(瑞士羅氏公司生產(chǎn))檢測FPG、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、三酰甘油(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、BUA水平，同時(shí)應(yīng)用穩(wěn)態(tài)模型對胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)、HOMA-β進(jìn)行計(jì)算，其中，HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/(FPG-3.5)(%)；采用ichemWELOCITY型全自動(dòng)尿液分析儀(美國Beckman Coulter公司)對PRO、尿微量白蛋白(ALB)水平進(jìn)行檢測。

1.5統(tǒng)計(jì)分析 采用SPSS23.0 統(tǒng)計(jì)軟件，服從正態(tài)分布的計(jì)量資料采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法分析，正態(tài)分布計(jì)量資料的相關(guān)性分析采用直線相關(guān)分析。

2 結(jié) 果

2.1兩組血液、尿液和血壓指標(biāo)的比較 HUA組BUA、TG、FINS、PRO、ALB水平均顯著高于非HUA組，HDL-C水平顯著低于非HUA組(P<0.001)，兩組其他血液、尿液和血壓指標(biāo)的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組血液、尿液和血壓指標(biāo)的比較

2.2兩組胰島素抵抗指標(biāo)的比較 HUA組HOMA-IR、HOMA-β水平均顯著高于非HUA組(P<0.001)。見表3。

2.3老年T2DM患者BUA水平與其他指標(biāo)的相關(guān)性 BUA水平與ALB、FINS水平、HOMA-IR、HOMA-β呈正相關(guān)關(guān)系(r=0.553、0.524、0.772、0.615，均P<0.001)；與TG、HDL-C、PRO不相關(guān)(r=0.038，P=0.306；r=-0.061，P=0.411；r=0.075，P=0.108)。

表3 兩組胰島素抵抗指標(biāo)的比較

3 討 論

本研究提示了老年T2DM患者中HUA患病率較高，而且合并HUA的老年T2DM患者存在著更加顯著的肥胖、血脂代謝異常和腎損害，這提示了HUA可能是促進(jìn)老年T2DM患者病情進(jìn)展的危險(xiǎn)因素，并可能反映早期糖尿病腎損害的風(fēng)險(xiǎn)。DN是糖尿病的主要慢性并發(fā)癥和導(dǎo)致患者死亡的重要原因之一，在我國T2DM患者中DN的患病率超過了30%，而T2DM患者的老年化使老年DN患病率進(jìn)一步增加〔9〕。BUA水平與T2DM患者DN發(fā)生具有獨(dú)立相關(guān)關(guān)系，合并HUA的患者發(fā)生蛋白尿及腎功能減退的風(fēng)險(xiǎn)更高，在低嘌呤飲食控制的同時(shí)對于合并HUA的T2DM患者進(jìn)行降UA干預(yù)，能夠有效穩(wěn)定各項(xiàng)臨床指標(biāo)、減少對腎臟的損害〔10～12〕，這與本研究結(jié)論基本一致。同時(shí)，相關(guān)研究還報(bào)道了HUA與DR、T2DM患者的動(dòng)脈硬化、非酒精性脂肪性肝病的肝纖維化進(jìn)展等也具有相關(guān)性〔13～15〕，其機(jī)制可能包括了影響腫瘤壞死因子、促黑素細(xì)胞刺激素、色素上皮衍生因子水平、調(diào)控轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1/Smads和核因子E2相關(guān)因子2-抗氧化反應(yīng)元件(Nrf2-ARE)信號通路、還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶、血管平滑肌細(xì)胞等〔16〕。但也有的研究提出了不同的觀點(diǎn)，在T2DM患者，DN、DR及周圍血管病變等慢性并發(fā)癥的發(fā)生率不會(huì)隨著UA水平升高而顯著升高，雖然監(jiān)測和控制BUA水平應(yīng)作為一項(xiàng)針對T2DM的必要治療手段，但UA在提高T2DM慢性并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)中的作用還需要進(jìn)一步的研究〔17〕。

本研究提示了老年T2DM患者BUA水平與其胰島素抵抗程度具有相關(guān)性，這可能是促進(jìn)T2DM發(fā)病和病情進(jìn)展的重要機(jī)制。相關(guān)研究結(jié)果顯示，肥胖患者BUA水平和HUA發(fā)生率隨著BMI的增加而升高，而HUA與胰島素抵抗和炎癥因子表達(dá)異常具有密切的相關(guān)性〔18〕。HUA患者的BUA水平與HOMA-IR呈正相關(guān)，與胰島素敏感指數(shù)呈負(fù)相關(guān)，高BUA水平可誘發(fā)糖耐量異常，可能與糖尿病前期患者的胰島功能異常相關(guān)，可用于評估糖尿病前期患者進(jìn)展為T2DM的潛在危險(xiǎn)性〔19，20〕?；谌巳旱恼{(diào)查研究數(shù)據(jù)也顯示，HUA史是T2DM發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，T2DM的發(fā)生部分歸因于HUA史〔21〕。然而，也有一些研究得出了差異性的結(jié)論，比如，有的研究者發(fā)現(xiàn)，BUA對于糖尿病的促進(jìn)作用具有性別差異，男性人群的低BUA水平和女性人群的高BUA水平與糖尿病發(fā)病有關(guān)〔22〕；研究顯示，雖然HUA患者血清BUA水平與胰島素抵抗相關(guān)，但與胰島β細(xì)胞分泌功能無相關(guān)性〔23〕；研究證實(shí)，BUA水平升高可能由于同型半胱氨酸血癥等其他因素協(xié)同參與了胰島素抵抗的發(fā)生〔24〕。因此，關(guān)于HUA對胰島素抵抗的影響程度需要進(jìn)一步評價(jià)。HUA可能通過誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)過氧化物酶體增殖物激活受體-γ-磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶-雷帕霉素靶蛋白(PPAR-γ-Pck1-mTOR)信號通路、抑制胰島素受體底物(IRS)-1/蛋白激酶B(Akt)信號通路和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GluT)4蛋白表達(dá)等機(jī)制參與胰島素抵抗的發(fā)生〔25～27〕，但確切的作用機(jī)制還需要更加深入的研究。