★ 馬明星 王雪峰 張秀英 李林峰 宋立超 馮欣然（.遼寧中醫(yī)藥大學(xué) 沈陽(yáng) 003；.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 沈陽(yáng) 003）

兒童病毒性肺炎系兒科常見(jiàn)病之一，多由于感染呼吸道合胞病毒、流感病毒、腺病毒等所致。這些病毒除易損傷呼吸系統(tǒng)，還易侵入循環(huán)系統(tǒng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)，如不及時(shí)控制其預(yù)后可對(duì)機(jī)體造成嚴(yán)重的傷害［1]。該病具有發(fā)病急驟、病情進(jìn)展迅速等特點(diǎn)，臨床多表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽、咳痰、喘息等癥狀，嚴(yán)重時(shí)可引發(fā)呼吸衰竭，進(jìn)而危及患兒生命［2]，目前該病的發(fā)病率逐漸上升［3]。由于該病致病病毒種類較多、變異頻繁、易產(chǎn)生耐藥性，不能針對(duì)性的進(jìn)行治療，西醫(yī)治療抗病毒藥物的副作用較多，故尚未形成統(tǒng)一的治療方案［4-7]。病毒性肺炎屬中醫(yī)“風(fēng)溫肺熱病”范疇，中醫(yī)治療宜清熱解毒、宣肺化痰。

喜炎平注射液屬于穿心蓮的中藥提純劑，其主要成分是穿心蓮內(nèi)酯磺化物，具有疏風(fēng)清熱、涼血解毒的功效，可以抗菌消炎、抗病毒、抗腫瘤、免疫調(diào)節(jié)［8]。穿心蓮內(nèi)酯水溶性衍生物相關(guān)注射劑，在呼吸系統(tǒng)應(yīng)用廣泛，不僅對(duì)肺炎、支氣管炎等常見(jiàn)疾病療效確切，對(duì)哮喘、肺纖維化等病癥也有一定的療效［9]。同時(shí)因其劑型使用方便、見(jiàn)效快，故喜炎平注射液得到越來(lái)越多的重視。為進(jìn)一步探究喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎的有效性及安全性，故展開(kāi)本研究，以期為其臨床應(yīng)用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)①臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；②研究對(duì)象：明確診斷為兒童病毒性肺炎者，均符合《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》第7版制定的兒童病毒性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)［10]。③干預(yù)措施：試驗(yàn)組采用喜炎平注射液靜脈注射治療，對(duì)照組采用利巴韋林注射液靜脈注射治療，間均衡性較好，有可比性。④沒(méi)有合并疾?。化熜гu(píng)價(jià)主要結(jié)局指標(biāo)包括：總有效率（痊愈率+顯效率+有效率）、住院時(shí)間、不良反應(yīng)情況；次要結(jié)局指標(biāo)包括：退熱時(shí)間、咳嗽消失時(shí)間、氣促消失時(shí)間、肺部啰音消失時(shí)間、胸片炎癥吸收時(shí)間及血清炎性因子水平分析。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)①動(dòng)物實(shí)驗(yàn)或綜述等非臨床研究文獻(xiàn)；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)及無(wú)法提取相關(guān)數(shù)據(jù)；③聯(lián)合采用其它藥物治療；④非靜脈注射給藥。

1.3 檢索策略計(jì)算機(jī)檢索CNKI、VIP 、CBM、Wanfang Data、PubMed、Web of Science、The Cochrane Library，檢索時(shí)限均為建庫(kù)至2019年5月1日。同時(shí)，手工檢索紙質(zhì)期刊及會(huì)議論文等未發(fā)表的灰色文獻(xiàn)，以補(bǔ)充獲取相關(guān)文獻(xiàn)。檢索式為“喜炎平”AND“病毒性肺炎”O(jiān)R“呼吸道合胞病毒肺炎”O(jiān)R“腺病毒肺炎”O(jiān)R“流感病毒肺炎”O(jiān)R“博卡病毒肺炎”O(jiān)R“偏肺病毒肺炎”； 外文檢索詞為“Xiyanping”“viral pneumonia”“RSV pneumonia”“adenovirus pneumonia”“influenza virus”“boca virus pneumonia”“Partial pulmonary virus”。

1.4 文獻(xiàn)篩選和資料提取由2名研究員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)，逐步篩選文獻(xiàn)，并進(jìn)行資料提取。如遇分歧則進(jìn)行討論或由第三方仲裁。采用NoteExpress軟件進(jìn)行文獻(xiàn)查重與去重，再依次通過(guò)閱讀題目、摘要及全文，確定最終納入文獻(xiàn)。使用Excel軟件設(shè)計(jì)資料提取表，提取內(nèi)容主要包括：①基本信息：研究題目、第一作者、時(shí)間、樣本量等；②研究設(shè)計(jì)類型、研究對(duì)象基本特征；③干預(yù)措施；④結(jié)局指標(biāo)；⑤偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)的關(guān)鍵要素。

1.5 納入研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量由2名評(píng)價(jià)員按照 Cochrane 協(xié)作組制定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)［11]。

1.6 統(tǒng)計(jì)方法采用 Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）表示，計(jì)量資料采用均數(shù)差（MD）表示，效應(yīng)量采用95%CI表示。采用 Cochrane I2檢驗(yàn)進(jìn)行異質(zhì)性分析，納入結(jié)果異質(zhì)性較?。↖2≤50%，P＞0.1）時(shí)采用固定效應(yīng)模型分析；反之，存在顯著異質(zhì)性且分析臨床及方法學(xué)無(wú)明顯差異時(shí)，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。對(duì)于不能合并的資料，用定性描述。采用倒漏斗圖分析潛在的發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索搜索相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)檢出257篇文獻(xiàn)，經(jīng)過(guò)去重、閱讀題目、摘要和全文后排除不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，最后納入23個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共2150例。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究基本特征及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)納入23篇文獻(xiàn)［12-34]共2150例患者。干預(yù)措施分別為喜炎平注射液和利巴韋林注射液；納入文獻(xiàn)僅有6篇提及具體隨機(jī)方法，所有文獻(xiàn)均未提及隨機(jī)化隱藏、是否盲法等方面，方法學(xué)質(zhì)量較低。納入研究基本特征見(jiàn)表1，偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)價(jià)

2.3 Meta分析

2.3.1 主要結(jié)局指標(biāo)

2.3.1.1 總有效率 共納入22個(gè)研究，共1990例患者。其中試驗(yàn)組1022例，對(duì)照組968例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P=0.008，I2=45%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示［RR=1.24，95%CI（1.19，1.29），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎總有效率更高。見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率的Meta分析森林圖

表1 納入研究基本特征

2.3.1.2 住院時(shí)間 共納入11個(gè)研究，共906例患者，其中試驗(yàn)組454例，對(duì)照組452例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P＜0.00001，I2=94%），可采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義［MD=-2.50，95%CI（-2.95，-2.04），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著縮短住院時(shí)間。見(jiàn)圖4。

圖4 住院時(shí)間的 Meta 分析森林圖

2.3.1.3 不良反應(yīng)發(fā)生率 共14個(gè)研究報(bào)道不良反應(yīng)發(fā)生情況，因1個(gè)研究［31]不良反應(yīng)描述不準(zhǔn)確無(wú)法統(tǒng)計(jì)故去除，對(duì)其余研究的不良反應(yīng)發(fā)生情況做meta 分析。納入13各研究，共1102例患者。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P=0.93，I2=0），可采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［RR=0.38，95%CI（0.22，0.65），P=0.004]，提示相比于利巴韋林治療小兒病毒性肺炎，喜炎平治療可顯著降低不良反應(yīng)的發(fā)生率。見(jiàn)圖5。

圖5 不良反應(yīng)情況的Meta分析森林圖

2.3.2 次要結(jié)局指標(biāo)

2.3.2.1 退熱時(shí)間 共納入16個(gè)研究，共1469例患者，其中試驗(yàn)組750例，對(duì)照組719例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P＜0.00001，I2=85%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義［MD=-0.97，95%CI（-1.14，-0.81），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著縮短退熱時(shí)間。見(jiàn)圖6。

2.3.2.2 咳嗽消失時(shí)間 共納入17個(gè)研究，共1754例患者，其中試驗(yàn)組804例，對(duì)照組770例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P＜0.00001，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.55，95%CI（-1.87，-1.24），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著提高止咳速度。見(jiàn)圖7。

圖7 咳嗽消失時(shí)間的 Meta 分析森林圖

2.3.2.3 氣促消失時(shí)間 共納入2個(gè)研究，共290例患者，其中試驗(yàn)組160例，對(duì)照組130例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P=0.19，I2=41%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-0.83，95%CI（-1.02，-0.63），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著緩解氣促癥狀。見(jiàn)圖8。

圖8 氣促消失時(shí)間的 Meta 分析森林圖

2.3.2.4 肺部啰音消失時(shí)間 共納入17個(gè)研究，共1515例患者，其中試驗(yàn)組772例，對(duì)照組739例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P＜0.00001，I2=90%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.35，95%CI（-1.60，-1.09），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著緩解患兒體征。見(jiàn)圖9。

圖9 肺部啰音消失時(shí)間的Meta分析森林圖

2.3.2.5 胸片炎癥吸收時(shí)間 共納入3個(gè)研究，共200例患者，其中試驗(yàn)組101例，對(duì)照組99例。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（P=0.17，I2=43%），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［MD=-1.17，95%CI（-1.39，-0.95），P＜0.00001]，提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著加快肺部炎癥吸收。見(jiàn)圖10。

圖10 胸片炎癥吸收時(shí)間的Meta分析森林圖

2.3.2.6 血清炎性因子水平分析 納入2個(gè)研究中，分別對(duì)經(jīng)藥物治療后血清炎性因子IL-6、IL-8及TNF-α水平進(jìn)行比較。經(jīng)異質(zhì)性檢驗(yàn)分析（I2=0），采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示，治療后IL-6、IL-8及TNF-α水平如圖10、11、12所示。分 別 為［MD=-7.91，95%CI（-10.05，-5.77），P＜0.00001]、［MD=-5.66，95%CI（-8.74，-2.59），P=0.0003]及［MD=-15.59，95%CI（-17.40，-13.78），P＜0.00001]，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示相比于利巴韋林治療，喜炎平治療小兒病毒性肺炎能顯著降低血清炎性因子水平，喜炎平能有效控制機(jī)體的炎性反應(yīng)。見(jiàn)圖11。

圖11 治療后IL-6、IL-8、TNF-α水平分析水平分析的Meta分析森林圖

2.4 發(fā)表偏倚分別以納入文獻(xiàn)的RR值為橫坐標(biāo)，以SE［log（RR）]為縱坐標(biāo)，喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎的療效進(jìn)行漏斗圖分析，發(fā)現(xiàn)其顯示不對(duì)稱，提示可能存在發(fā)表偏倚，陰性結(jié)果的試驗(yàn)可能未發(fā)表。見(jiàn)圖12。

圖12 總有效率的漏斗圖

3 討論

3.1 研究結(jié)果分析及臨床價(jià)值病毒性肺炎是由病毒感染后向下蔓延侵襲肺實(shí)質(zhì)產(chǎn)生炎癥，表現(xiàn)為肺功能障礙的疾?。?5]。近年來(lái)，病毒性肺炎發(fā)病率逐漸升高，在兒童中以2歲以內(nèi)的嬰幼兒表現(xiàn)更為典型［36]。西藥治療本病常用利巴韋林等抗病毒藥物，但臨床發(fā)現(xiàn)此類藥物治療療效不佳，且不良反應(yīng)多。中醫(yī)清熱解毒類注射劑治療本病有顯著療效，研究發(fā)現(xiàn)，喜炎平與炎琥寧、痰熱清等相比，無(wú)論是總有效率還是退熱止咳、消除肺部啰音方面，均以喜炎平療效最好［37]。

本研究對(duì)喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎的有效性及安全性進(jìn)行Meta分析。共納入23個(gè)研究，涉及2150例患者。Meta分析結(jié)果顯示，喜炎平注射液與利巴韋林注射液治療兒童病毒性肺炎相比，前者在有效性方面，可以顯著提高總有效率，縮短住院時(shí)間，同時(shí)能有效改善患兒發(fā)熱、咳嗽、氣促等癥狀，縮短肺部啰音及胸片炎癥吸收時(shí)間，降低血清炎性因子水平；在安全性方面，能顯著降低不良反應(yīng)發(fā)生率。病毒性肺炎患兒的臨床癥狀，體征及理化檢查的改變，說(shuō)明喜炎平注射液應(yīng)用于該病有更強(qiáng)的解熱、止咳、抗炎作用。以上數(shù)據(jù)充分說(shuō)明了喜炎平在治療兒童病毒性肺炎中發(fā)揮良好的應(yīng)用效果，這與謝輝輝等［38]的研究結(jié)果相似。

3.2 不良反應(yīng) 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中14個(gè)研究記錄不良反應(yīng)，其中5篇報(bào)道兩組均無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。另有1篇不良反應(yīng)描述不準(zhǔn)確無(wú)法統(tǒng)計(jì)，最終統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)共58例，利巴韋林組42例，喜炎平組16例。利巴韋林組出現(xiàn)腹瀉4例，惡心嘔吐8例，皮疹3例，貧血9例，實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常6例，未詳細(xì)記錄消化道癥狀7例，未詳細(xì)記錄過(guò)敏反應(yīng)4例。喜炎平組出現(xiàn)惡心嘔吐3例，未詳細(xì)記錄胃腸道反應(yīng)1例，皮膚瘙癢2例，皮疹6例，未詳細(xì)記錄輕度過(guò)敏反應(yīng)4例，其中1例有患兒有藥物過(guò)敏史，其余均在減慢滴速及對(duì)癥處理后不良反應(yīng)消失。不同研究發(fā)現(xiàn)，喜炎平注射液存在皮膚及其附件、全身性、消化系統(tǒng)損害等不良反應(yīng)［39-40]。本系統(tǒng)評(píng)價(jià)中出現(xiàn)的不良反應(yīng)可能與患兒年齡及體質(zhì)相關(guān)［41]，兒童多數(shù)臟器發(fā)育尚未成熟，對(duì)藥物的吸收、分布、代謝及排泄容易產(chǎn)生影響［42]。

4 結(jié)論及展望

本系統(tǒng)評(píng)價(jià)證實(shí)了喜炎平注射液應(yīng)用于兒童病毒性肺炎，其有效性及安全性均優(yōu)于利巴韋林注射液，但本研究仍存在一定局限性：①方法學(xué)質(zhì)量上，納入的23篇文獻(xiàn)中17篇未詳細(xì)描述隨機(jī)分組方法，僅有2篇采用正確的“隨機(jī)數(shù)字表法”，另有4篇采用了不正確的“住院尾號(hào)的奇偶數(shù)”“就診時(shí)間及病案號(hào)”及“住院次序”的隨機(jī)方法，易導(dǎo)致選擇性偏倚；且所有研究均未提及分配隱藏和盲法，易導(dǎo)致選擇性和實(shí)施偏倚。②納入本研究的部分文獻(xiàn)未對(duì)試驗(yàn)患兒的性別、藥物生產(chǎn)廠家進(jìn)行詳細(xì)統(tǒng)計(jì)或描述，易造成選擇性偏倚。③納入的各研究采用的藥物劑量、頻率、療程不同，可能對(duì)結(jié)局穩(wěn)定性產(chǎn)生影響；④納入的文獻(xiàn)少數(shù)未記錄試驗(yàn)中的不良事件，故本研究中的安全性評(píng)價(jià)結(jié)果可能存在偏倚。

綜上所述，通過(guò)對(duì)目前喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，進(jìn)一步證實(shí)了喜炎平注射液治療兒童病毒性肺炎具有良好的有效性及安全性，值得臨床推廣。