劉治軍

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院藥事部，北京 100029

最近參與基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)處方點(diǎn)評(píng)分析工作，發(fā)現(xiàn)很多存在藥物相互作用的處方，特別是鈣通道阻滯劑(calcium channel blocker,CCB)與他汀類藥物不合理聯(lián)用情況非常多見，主要是因?yàn)楦哐獕号c血脂異常通常是伴隨疾病，基層醫(yī)生合用CCB和他汀類藥物非常普遍。因此，有必要和大家強(qiáng)調(diào)一下CCB類藥物主要是氨氯地平和常見的脂溶性他汀-辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀的合理用藥問題。

1 CCB類藥物與辛伐他汀等合用頻繁，但藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)加大

中國的一項(xiàng)研究[1]分析了6個(gè)城市76家三級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)的2015年處方數(shù)據(jù)，共納入296 765例使用他汀治療的患者，有179 955例(59%)患者接受經(jīng)CYP3A4代謝的他汀(阿托伐他汀和辛伐他汀)治療，其中聯(lián)合CCB治療的患者28 793例(16%)，而最常用的CCB為氨氯地平。在7 190例聯(lián)合使用氨氯地平及辛伐他汀治療的患者中，474例(6.6%)患者使用了高劑量辛伐他汀(40mg/d)，其中278例(58.6%)為≥65歲的老年患者。他汀所致的肌病(如肌炎、肌痛、甚至橫紋肌溶解癥)常常發(fā)生于老年患者及服用高劑量他汀的患者。

就在2018年，Khan等[2]報(bào)道1例高血壓伴高脂血癥的65歲男性，因過去一周出現(xiàn)頑固性腰痛、血尿、尿量減少等癥狀急診就醫(yī)，實(shí)驗(yàn)室檢查肌酐激酶水平升高超過160000U/L。停用阿托伐他汀和氨氯地平后的7d，每日肌酸磷酸肌酶(creatine phospholipase,CPK)水平顯著下降，給予生理鹽水補(bǔ)充水分并監(jiān)測(cè)腎功能，至其出院時(shí)，CPK水平恢復(fù)正常(5000U/L)。這是1例典型的氨氯地平與經(jīng)CYP3A4代謝的他汀因相互作用而導(dǎo)致的橫紋肌溶解癥。

而早在2005年，Nishio等[3]通過8例高血壓伴血脂異?；颊撸瑥乃巹?dòng)學(xué)和藥效學(xué)兩個(gè)方面考察了氨氯地平(5mg/d，共4周)和辛伐他汀(5mg/d，共4周)合用的相互作用問題。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，合用氨氯地平能使辛伐他汀的Cmax由(9.6±3.7)ng/mL升至(13.7±4.7)ng/ mL，AUC由(34.3±16.5)ng·h/mL增至(43.9±16.6)ng·h/mL。Park等[4]在2010年通過17例高血壓合并血脂異常的患者參與的一個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，考察了氨氯地平和辛伐他汀同時(shí)或非同時(shí)(non-concurrent)合用對(duì)辛伐他汀藥動(dòng)學(xué)、安全性的影響。受試者隨機(jī)在晚7時(shí)服用辛伐他汀20mg/d＋氨氯地平5mg/d，或在晚7時(shí)服用辛伐他汀20mg/d，晚11時(shí)服用氨氯地平(5mg/d)，連續(xù)治療6周，考察穩(wěn)態(tài)后辛伐他汀的藥動(dòng)學(xué)和患者的血壓、血脂狀況。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，“非同時(shí)合用組”辛伐他汀酸的Cmax是“同時(shí)合用組”的63.2%[(1.2±1.0)vs(1.9±0.9)ng/mL]，“非同時(shí)合用組”辛伐他汀酸的AUC是“同時(shí)合用組”的66.0%[(10.3±8.3)vs(15.6±7.5)h·ng/mL]。與基線水平相比，兩組患者的血脂水平和血壓變化情況相當(dāng)。提示非同時(shí)合用可能是解決患者需要多種藥物合用時(shí)(特別是合用藥物可能存在不良藥物相互作用時(shí))的一種安全有效的辦法。

2 辛伐他汀等脂溶性他汀依賴CYP3A4廣泛代謝，與CYP3A4抑制劑氨氯地平存在臨床意義的相互作用

在目前臨床常用的7個(gè)他汀類藥物中，辛伐他汀和洛伐他汀都是內(nèi)酯型的前藥，同時(shí)辛伐他汀結(jié)構(gòu)中有更多的甲基，導(dǎo)致辛伐他汀脂溶性最高，見表 1。辛伐他汀、洛伐他汀和阿托伐他汀在體內(nèi)都強(qiáng)烈依賴CYP3A4的代謝，變成開環(huán)的辛伐他汀酸、洛伐他汀酸和羥基阿托伐他汀，由脂溶性他汀轉(zhuǎn)化為水溶性的代謝物，最終經(jīng)肝膽排出體外。

表1 常見他汀類藥物的脂溶性和主要代謝酶[5]

而CCB類藥物中的氨氯地平要依賴CYP3A4代謝位氨氯地平羧酸，其半衰期長達(dá)35～50h。氨氯地平既是CYP3A4的底物，也能抑制CYP3A4，從而導(dǎo)致辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等脂溶性他汀代謝受阻，血藥濃度升高，肌肉和肝臟的毒副作用也隨之升高。因此，基于Park等[4]的臨床研究結(jié)果，2016年的美國心臟病協(xié)會(huì)(American Heart Association,AHA)的科學(xué)聲明[5]建議氨氯地平與辛伐他汀或洛伐他汀合用時(shí)，辛伐他汀或洛伐他汀日劑量不能大于20mg。最重要的是，中國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的苯磺酸氨氯地平(絡(luò)活喜)和辛伐他汀(舒降之)兩個(gè)說明書也分別明確規(guī)定：“服用氨氯地平的患者應(yīng)將辛伐他汀劑量限制在20mg/d以下”，“同時(shí)服用氨氯地平時(shí)，本品(辛伐他汀)的劑量不能超過20mg/d”。英國、加拿大和美國的產(chǎn)品說明書也有類似的監(jiān)管要求。

除辛伐他汀、洛伐他汀之外，氨氯地平與阿托伐他汀合用也要謹(jǐn)慎。雖然目前臨床有氨氯地平(5mg)與阿托伐他汀(10～80mg)組成的固定復(fù)方制劑，但是也有多個(gè)個(gè)案報(bào)道認(rèn)為此種合用可能引發(fā)肝臟和肌肉風(fēng)險(xiǎn)，尤其是高齡(＞65歲)和大劑量(40～80mg/d)合用時(shí)。2016年1月12日，日本厚生勞動(dòng)省(ministry of health,labor and welfare of Japan,MHLW)和醫(yī)藥品醫(yī)療器械管理局(pharmaceuticals and and medical devices administration,PMDA)建議[6]：在氨氯地平以及由阿齊沙坦、富馬酸阿利吉侖、厄貝沙坦、米沙坦、坎地沙坦、纈沙坦、阿托伐他汀鈣水合物和氨氯地平組成的復(fù)方制劑說明書中應(yīng)該列出暴發(fā)性肝炎、粒細(xì)胞缺乏癥(坎地沙坦和纈沙坦制劑除外)、橫紋肌溶解癥風(fēng)險(xiǎn)，作為臨床顯著的不良反應(yīng)[4]。因?yàn)樵谶^去的3年中，服用氨氯地平的日本患者報(bào)告了2例暴發(fā)性肝炎、1例粒細(xì)胞缺乏癥和3例橫紋肌溶解癥，且不能排除其中與阿托伐他汀的因果關(guān)系。此外，在接受氨氯地平和阿托伐他汀聯(lián)合治療的患者中共報(bào)告了6例橫紋肌溶解癥。為此，根據(jù)調(diào)查和專家的建議，MHLW/PMDA決定修訂相關(guān)藥品的說明書。

其他的CCB類藥物如硝苯地平和非洛地平等，體內(nèi)被CYP3A4迅速代謝，僅僅屬于CYP3A4的底物，但是對(duì)CYP3A4沒有顯著的抑制作用，因此與常見的辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀等合用是安全的。硝苯地平控釋片和非洛地平緩釋片的說明書也都沒有要求合用他汀(包括辛伐他汀)類藥物時(shí)需要調(diào)整他汀藥物的劑量的表述。

3 小結(jié)

在我國的臨床實(shí)踐中，醫(yī)生聯(lián)合處方CCB與他汀的情況較為普遍，而對(duì)于其中氨氯地平和辛伐他汀或洛伐他汀合用的藥物相互作用風(fēng)險(xiǎn)重視不足。根據(jù)目前的研究證據(jù)和說明書的推薦，與氨氯地平合用時(shí)，辛伐他汀或洛伐他汀的日劑量不超過20mg；氨氯地平與阿托伐他汀合用時(shí)也要關(guān)注潛在的肌肉毒性(肌酸激酶升高)和肝臟毒性(氨基轉(zhuǎn)移酶升高)的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在老年患者，特別是合用了其他CYP3A4抑制劑，如紅霉素、克拉霉素、伊曲康唑、伏立康唑等藥物，甚至飲用了葡萄柚汁時(shí)。如果必須合用CCB和他汀藥物時(shí)，可以選擇硝苯地平、非洛地平、貝尼地平或拉西地平等，相互作用的風(fēng)險(xiǎn)大大降低。