羅國英，韋勵，羅小敏，李仲均

(東莞市人民醫(yī)院婦產科，廣東 東莞 523000)

子宮內膜異位癥(endometriosis，EMT)是臨床上較為常見的婦科疾病，指有活性的子宮內膜細胞種植在機體其他位置，病變可累及全身各處，以卵巢、宮骶韌帶最為多見，常表現(xiàn)為進行性痛經(jīng)、性交痛、月經(jīng)不調，并能導致不孕癥，嚴重影響患者的生存質量[1-6]。傳統(tǒng)的子宮加附件及病灶切除術能根治EMT，但不適用于有生育要求的年輕患者[6]。左炔諾孕酮宮內緩釋系統(tǒng)(levonorgestrel releasing intrauterine system，LNG-IUS)是一種新型長效的宮內避孕方法，通過長期釋放左炔諾孕酮來抑制子宮內膜的增生，主要應用于避孕以及子宮腺肌癥、EMT等的治療，但其可能引起陰道不規(guī)則出血、痤瘡、體毛增多等不良反應，影響治療的依從性[7-9]。米非司酮是一種新型抗孕激素，通過與孕酮競爭子宮內膜的孕激素受體來阻斷其作用，從而抑制卵巢功能，促使子宮內膜細胞萎縮，同時具有非競爭性的抗雌激素功能，抑制子宮內膜增生，縮短月經(jīng)期，減少月經(jīng)量，適用于EMT、子宮腺肌病(adenomyosis，AM)的治療[10]。有研究表明LNG-IUS聯(lián)合米非司酮能顯著緩解AM患者的痛經(jīng)癥狀及減少月經(jīng)量，安全可靠[10-12]，但關于其在EMT患者的應用報道較少。因此，本研究納入39例EMT患者為研究對象，采用LNG-IUS聯(lián)合米非司酮進行干預治療，探討LNG-IUS聯(lián)合米非司酮的對EMT的治療效果，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年1月—12月收治的78例EMT患者為研究對象。納入標準：(1)盆腔組織出現(xiàn)EMT，符合《子宮內膜異位癥的診治指南》中EMT的診斷標準[13]；(2)已婚婦女，有生育要求，拒絕行根治性手術；(3)無放置LNG-IUS或口服米非司酮的禁忌癥；(4)臨床資料完整可靠。排除標準：(1)前3個月有激素治療史；(2)合并生殖系統(tǒng)的其他良惡性疾??；(3)合并心、肺、肝、腎等臟器的嚴重疾病、內分泌系統(tǒng)疾病、免疫性疾病或代謝性疾?。?4)孕婦或哺乳期婦女。全部患者均自愿參加本研究，并簽署知情同意書。

1.2 方法

全部患者均給予常規(guī)健康教育，包括保證充足睡眠，禁吸煙、飲酒，鼓勵高蛋白、高維生素、低脂、低鹽飲食，注意規(guī)律進餐。對照組患者于月經(jīng)周期后5～7 d在宮底放置LNG-IUS(商品名曼月樂，J20090144，德國拜耳醫(yī)藥保健有限公司)，該系統(tǒng)儲備有52 mg的左炔諾孕酮，每日在宮內釋放藥物20 μg，由專業(yè)的婦科醫(yī)師嚴格按照指南進行放置操作。在對照干預的基礎上，觀察組患者在放置LNG-IUS前1 d開始聯(lián)合口服米非司酮(商品名息隱，國藥準字H10950202，上海新華聯(lián)制藥有限公司)，劑量為12.5 mg/次，每日口服1次，療程為6個月。

1.3 觀察指標

1.3.1臨床癥狀 于干預前及干預6個月時，采用視覺模擬評分法(visual analogue scale，VAS)評估2組患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等臨床癥狀，每個癥狀評為0～10分，評分越高提示癥狀越嚴重。

1.3.2性激素水平 于干預前及干預6個月時，采集2組患者空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心5 min，收集血清備用。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測血清雌二醇(estradiol，E2)、孕酮(progesterone，P)、卵泡刺激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)、促黃體素(luteinizing hormone，LH)等激素水平。

1.3.3臨床療效 于在干預6個月時，參考文獻[14]對2組患者根據(jù)臨床表現(xiàn)進行療效評估，包括顯效(臨床癥狀體征消失或顯著改善，盆腔包塊基本消失，月經(jīng)量及周期基本恢復正常)、有效(臨床癥狀體征有所好轉，盆腔包塊明顯縮小，月經(jīng)量及周期有所好轉)、無效(臨床癥狀體征無顯著改善，盆腔包塊無縮小，月經(jīng)量及周期無改善)，計算總有效率，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))÷總例數(shù)×100%。

1.3.4不良反應 記錄2組患者治療期間不規(guī)則陰道流血、潮熱、體質量增加、頭痛、痤瘡、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率，以此評估兩者的治療安全性。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結果

2.1 一般資料

結果顯示，干預前2組患者的年齡、病程、提質量指數(shù)(BMI)等的一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 干預前2組患者一般資料比較Tab.1 The comparison of baseline data between two groups before intervention

2.2 臨床癥狀評分

結果顯示，干預前2組患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。2組患者干預后6個月時的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評分較干預前明顯降低，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。干預后6個月時，觀察組患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評分均明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者干預前后的臨床癥狀評分Tab.2 The effect of mifepristone on clinical symptom scores between two groups before and after

2.3 血清激素水平

結果顯示，干預前兩組患者血清E2、P、FSH及LH水平比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。兩組患者干預后6個月時的血清E2、P、FSH及LH水平較干預前降低，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。干預6個月時，觀察組患者血清E2、P、FSH及LH水平均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者干預前后的血清性激素水平Tab.3 The effect of mifepristone on serum sex hormone levels between two groups before and after intervention

2.4 臨床療效及不良反應

結果顯示，觀察組的臨床總有效率顯著高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.571，P=0.018；表4)。干預治療期間，2組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應，所有患者完成全部療程；觀察組不規(guī)則陰道流血的發(fā)生率顯著低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；兩組患者潮熱、體質量增加、頭痛、痤瘡、惡心嘔吐等不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表5。

表4 兩組患者的臨床療效比較Tab.4 The effect of mifepristone on clinical efficacy between two groups

表5 干預治療期間2組患者的不良反應比較Tab.5 The effect of mifepristone on adverse reactions between two groups during the treatment

3 討論

研究已經(jīng)證實，EMT是一種激素依賴性疾病，臨床癥狀體征與內膜的異位部位密切相關，由于其主要累及卵巢、宮骶韌帶、子宮直腸陷凹等盆腔組織，常表現(xiàn)為持續(xù)加重的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛，嚴重者可影響其生育功能[14]。EMT的治療方式多樣，藥物治療方面主要是通過降低性激素來抑制子宮內膜的增生，緩解其疼痛癥狀，米非司酮是一種較為常用的治療藥物，米非司酮是一種新型孕激素受體的拮抗劑，通過與孕酮競爭其受體來達到抗孕激素作用，能有效減少排卵，抑制卵巢功能，縮短月經(jīng)周期，減少月經(jīng)量，同時也能使異位的子宮內膜細胞萎縮，抑制內膜增生，常用于抗早孕、催經(jīng)止孕、胎死宮內引產等。解平等[15]表明米非司酮對EMT的療效確切，能有效改善卵巢儲備功能，促進子宮活動度的恢復，減小包塊及結節(jié)，且不良反應少，療效與安全性均較高。李彩霞[16]表明米非司酮能顯著改善EMT患者的炎癥因子水平，效果優(yōu)于孕三烯酮，且不良反應相似。

LNG-IUS是一種新型載有激素的宮內避孕系統(tǒng)，能在宮內持續(xù)釋放低濃度的左炔諾孕酮，可對EMT進行治療；左炔諾孕酮是一種強效的類孕激素，能作用于下丘腦-垂體-性腺軸來降低雌激素、LH等激素水平，達到抑制排卵目的，左炔諾孕酮還不影響患者性生活，可應用于各個年齡段的女性避孕，也用于EMT、AM、子宮肌瘤、原發(fā)性痛經(jīng)、子宮內膜息肉等多個婦科疾病的治療[17]。LNG-IUS的主要優(yōu)點在于宮腔內局部的持續(xù)給藥，能持續(xù)長達5年，能有效抑制子宮內膜的增生，緩解患者的痛經(jīng)、性交痛等癥狀，使異位的病灶萎縮、活性減低，克服了傳統(tǒng)口服藥物依從性差、停藥易復發(fā)等缺點，且不影響患者的生育功能。薛開蓮等[18]研究表明LNG-IUS對EMT的療效確切，能降低患者血清MMP-9、TIMP-1水平，且不良反應較少。并且，有多個研究證實LNG-IUS對EMT的療效優(yōu)于米非司酮，復發(fā)率更低，治療后的CA125、hs-CRP、VEGF水平更低[14,19-20]。

為探討LNG-IUS聯(lián)合米非司酮對EMT患者的應用效果，本研究將78例EMT患者患者隨機均分為兩組，對照組患者給予LNG-IUS干預，觀察組在此基礎上聯(lián)合應用米非司酮，結果顯示，2組患者干預6個月時的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評分以及血清E2、P、FSH、LH水平均顯著低于組內干預前(P<0.05)，提示2種治療方案均有一定療效。組間比較表明干預6個月時，觀察組患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛評分以及血清E2、P、FSH、LH水平均顯著低于對照組(P<0.05)，且其總有效率高達92.3%，顯著高于對照組的71.8%(P<0.05)，提示LNG-IUS與米非司酮對EMT的治療存在一定的協(xié)同作用，可能是由于2者的作用機制不同，聯(lián)合后各自發(fā)揮作用，對子宮內膜增生與性激素水平的抑制效果更佳，提高了臨床治療效果。安全性方面，2組患者均未出現(xiàn)嚴重不良反應，不規(guī)則陰道流血在對照組患者中最為常見，這也是臨床上導致LNG-IUS無法耐受的重要原因[21]，其可能是與宮內放置LNG-IUS能引起宮腔的慢性炎癥有關。本研究表明觀察組未出現(xiàn)不規(guī)則流血病例，其發(fā)生率顯著低于對照組的17.9%(P<0.05)，提示聯(lián)合口服米非司酮能有效避免LNG-IUS放置后的不規(guī)則流血，這除了米非司酮能拮抗雌激素、孕激素的效果外，還可能是由于其能抑制炎癥因子的釋放，減輕局部炎癥反應，從而減少子宮出血有關[22-23]。但本研究為單中心研究，納入的病例數(shù)較少，且隨訪時間較短，也未比較2種治療方案對患者生育功能的影響或不孕癥患者的預后，其遠期療效也是未來研究的方向之一。

綜上所述，LNG-IUS聯(lián)合米非司酮能顯著緩解EMT患者的痛經(jīng)、慢性盆腔痛、性交痛等癥狀，降低血清性激素水平，臨床療效優(yōu)于單用LNG-IUS者，且能減少不規(guī)則出血的發(fā)生率，值得臨床推廣應用。