方峰

[摘 要] ZAK是一種蛋白激酶，屬于混合譜系激酶（Mitogen-activated Protein Kinase Kinase Kinases，MAPKKKs）家族，功能上屬于絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶（mitogen-activated protein kinase kinase kinases，MAPKKKs）。ZAK在腫瘤的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要的角色，且與心肌肥大和細(xì)胞周期相關(guān)。文章對(duì)ZAK的結(jié)構(gòu)功能、ZAK與腫瘤、心肌肥大和細(xì)胞周期的關(guān)系逐一綜述。

[關(guān)鍵詞] ZAK;MLK;MAPK

[作者簡介] 方 峰（1986—），女，河南南陽人，醫(yī)學(xué)碩士，洛陽職業(yè)技術(shù)學(xué)院解生教研室助教，主要從事人體解剖學(xué)教學(xué)與研究。

[中圖分類號(hào)] G718? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A? ? [文章編號(hào)] 1674-9324（2020）25-0371-02? ? ?[收稿日期] 2020-02-05

一、ZAK的結(jié)構(gòu)

Chu等人在2000年首次克隆出了ZAK基因[1]。ZAK蛋白有兩種剪接亞型，即ZAK-α和ZAK-β。ZAK也稱ZAK-α或MLTK-α（MLK-like MAP Triple Kinase-α），它的cDNA含有2456bp，編碼的蛋白質(zhì)由80個(gè)氨基酸組成，其蛋白的分子量約為91kDa。ZAK-β為ZAK-α的剪接變異體。ZAK-β也稱MLTK-β（MLK-like Mitogen-activated-protein Triple Kinase-β）或MRK-β（MLK-related Kinase-β），ZAK-β的cDNA有1367bp，編碼蛋白質(zhì)的分子量約為51kDa。ZAK蛋白的結(jié)構(gòu)中有一個(gè)激酶催化結(jié)構(gòu)域（Kinase Catalytic Domain），一個(gè)亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域（Leucine-zipper Domain）和一個(gè)不育基序結(jié)構(gòu)域（Sterile-alpha Motif，SAM）。從氨基末端到羧基末端依次為激酶催化結(jié)構(gòu)域亮氨酸拉鏈結(jié)構(gòu)域SAM。從氨基末端到亮氨酸拉鏈，ZAK-β和ZAK-α的結(jié)構(gòu)是相同的，從亮氨酸拉鏈之后，ZAK-β的亮氨酸拉鏈發(fā)散并終止，因此，ZAK-β的結(jié)構(gòu)中缺少一個(gè)SAM[2，3]。

二、ZAK的功能

混合譜系激酶是絲氨酸/蘇氨酸激酶家族中的一種，功能上屬于絲裂原活化蛋白激酶激酶激酶，可誘導(dǎo)絲裂原活化蛋白激酶（Mitogen-activated Protein Kinase，MAPK）的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。基于MLKs催化結(jié)構(gòu)域內(nèi)域的次序和序列的相似性，將MLKs分為三個(gè)亞組：MLKs、DLKs（the Dual-leucine-zipper-bearing Kinases）和ZAKs亞組。MLKs的功能屬于MAPKKKs，可活化c-Jun N端激酶（c-jun N-terminal or Stress-activated Protein Kinases，JNK）/脅迫激活的蛋白激酶（Stress-activated Protein Kinase，SAPK）和P38MAPK信號(hào)通路。在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中，MLKs參與細(xì)胞凋亡的控制，且是許多神經(jīng)性病變疾病潛在的藥物靶點(diǎn)。MLK2，MLK3或DLK在PC12大鼠腎上腺髓質(zhì)嗜鉻瘤分化細(xì)胞中的高表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡[4]。在NIH-3T3小鼠成纖維細(xì)胞中，野生型的MLK3的高表達(dá)可誘導(dǎo)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化和錨定非依賴性生長[5]。對(duì)HCT15結(jié)腸癌細(xì)胞進(jìn)行MLK3 RNA干擾，細(xì)胞的增殖明顯減弱[6]。MLK3是轉(zhuǎn)化生長因子β1（Transforming Growth Factor β1，TGF-β1）誘導(dǎo)Hep3B肝癌細(xì)胞凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的介導(dǎo)者[7]。

ZAK蛋白激酶是MLKs家族的成員之一，功能上屬于MAP3K。ZAK可在人體的心臟、胎盤、肝、肺和胰腺組織中表達(dá)，但在心臟中的表達(dá)最豐富。[8]ZAK是應(yīng)激激活信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的一個(gè)組成部分，與細(xì)胞凋亡、細(xì)胞周期和腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)化等癌癥相關(guān)的途徑相關(guān)。在哺乳動(dòng)物的細(xì)胞中，ZAK基因的表達(dá)能夠特異性地激活JNK/SAPK和NF-κβ信號(hào)通路。ZAK也能夠激活MKK7，MKK7為JNK/SAPK的活化劑。ZAK-α參與組蛋白的磷酸化[9]和肌動(dòng)蛋白應(yīng)力纖維的分裂[ 10 ]。

三、ZAK與腫瘤

ZAK-α的高表達(dá)有效地誘導(dǎo)JB6C141皮膚表皮細(xì)胞的增殖和轉(zhuǎn)化[ 11 ]。在Hep3B肝癌細(xì)胞系中，ZAK的高表達(dá)誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡。而在大鼠胚胎成纖維細(xì)胞中，ZAK的高表達(dá)則抑制細(xì)胞的增殖[ 12 ]。在小鼠成纖維細(xì)胞中，ZAK的高表達(dá)通過活化JNK/SAPK信號(hào)通路，抑制細(xì)胞的增殖。在肺癌細(xì)胞中，ZAK以抑癌基因的角色抑制肺癌細(xì)胞的增殖[ 13 ]。ZAK-α的高表達(dá)誘導(dǎo)一些與癌癥相關(guān)的信號(hào)通路基因的激活，如轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白1（Transcription Activator Protein，AP-1）和NF-κβ。Liu[ 14 ]等人的研究表明：在胃部腫瘤組織和胃癌細(xì)胞系中，MLTK-α蛋白的表達(dá)量較正常組織和細(xì)胞中的表達(dá)量高，MLTK-α在胃癌中具有致癌性。在肝癌組織中，ZAK mRNA的水平下調(diào)，且ZAK的表達(dá)水平與組織中的URHC（Up-regulate in Hepatocellular Carcinoma）呈負(fù)相關(guān)。URHC為一種新型的長鏈非編碼RNA（Long Non-coding RNA，LncRNA），在人肝癌細(xì)胞中，URHC下調(diào)ZAK的mRNA和蛋白的表達(dá)，且ZAK參與URHC介導(dǎo)的細(xì)胞增殖和凋亡。

四、ZAK與心肌肥大

心肌肥大是指心肌細(xì)胞體積增大，直徑增寬或長度增加及肌節(jié)數(shù)量的增多。心肌肥大是肥大刺激誘導(dǎo)核內(nèi)基因異常表達(dá)的結(jié)果，細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路是肥大刺激與核內(nèi)基因轉(zhuǎn)錄活化的偶聯(lián)環(huán)節(jié)。MKK7在新生兒的心肌細(xì)胞中能引起特征性的肥大[ 15 ]。ZAK也可以激活MKK7，MKK7是JNK/SAPK的活化劑。ZAK在H9c2心肌母細(xì)胞中的表達(dá)，能引起心肌細(xì)胞的特征性肥大（細(xì)胞尺寸的增大、肌節(jié)的增多，提升心房利鈉因子基因的表達(dá)），此過程不受到細(xì)胞周期的調(diào)節(jié)，但與p21相關(guān)。此外，ZAK在心肌細(xì)胞中調(diào)節(jié)心房利鈉因子（ANF）的表達(dá)。在培養(yǎng)的心肌成肌細(xì)胞中，TGF-β（Transforming Growth Factor-β）通過ZAK誘導(dǎo)ANF的表達(dá)和細(xì)胞的肥厚生長。因此，ZAK參與調(diào)節(jié)心肌肥大的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。

五、ZAK與細(xì)胞周期

ZAK和ZZaPK（Ainc Finger and ZAK Associated Protein with KRAB Domain）相互作用對(duì)細(xì)胞周期產(chǎn)生影響。ZAK和ZZaPK相互作用，刺激表達(dá)ZAK的細(xì)胞再次進(jìn)入細(xì)胞周期，也可阻滯細(xì)胞的增殖，這種細(xì)胞的增殖是由ZAK降低周期蛋白E的表達(dá)水平引起的。ZZaPK通過調(diào)節(jié)E2F的表達(dá)和周期蛋白E∕CD2的活性阻礙ZAK誘導(dǎo)的細(xì)胞周期的停滯。

六、展望

對(duì)ZAK的研究是近幾年發(fā)展迅速的研究領(lǐng)域，但處于起始階段。許多生命過程都受到ZAK的影響，如細(xì)胞周期、細(xì)胞的凋亡與增殖。但ZAK的具體功能有待深入研究。隨著對(duì)ZAK研究的深入，必將為某些疾病的診斷與治療提供新的思路和選擇機(jī)會(huì)。

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Abstract：ZAK （Sterile Alpha Motif and Leucine Zipper Containing Kinase） is a protein kinase that belongs to the Mixed Lineage Kinase （MLK） family and functionally belongs to Mitogen-activated Protein Kinase Kinases Kinases （MAPKKKs）.ZAK plays an important role in tumor development and is related to myocardial hypertrophy and cell cycle.This article reviews the structure and function of ZAK，the relationship between ZAK and tumor，and the relationship between myocardial hypertrophy and cell cycle.

Key words：ZAK;MLK;MAPK