羅詳沖，李高峰

1曲靖市第二人民醫(yī)院心胸外科，云南曲靖 655000；2云南省腫瘤醫(yī)院胸外二科，昆明 650118

惡性腫瘤已成為嚴重威脅人類健康的重要公共衛(wèi)生問題之一[1]。近年來，晚期惡性腫瘤的治療已從化療、靶向治療時代邁向免疫檢查點抑制劑(immune checkpoint inhibitors，ICIs)治療時代。目前，免疫檢查點分子主要包括程序性死亡受體1 (programmed death 1，PD-1)/程序性死亡配體1 (programmed death ligand 1，PD-L1)及細胞毒T淋巴細胞相關抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)[2-3]，其相應的ICIs如派姆單抗(Pembrolizumab)、納武單抗(Nivolumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)及伊匹單抗(Ipilimumab)等已應用于臨床并取得了令人矚目的成果[4-5]，同時中國自主研發(fā)的PD-1抑制劑如特瑞普利單抗(Toripalimab，拓益)[6]、信迪利單抗(Sintilimab，達伯舒)[7]及卡瑞利珠單抗(Camrelizumab，艾瑞卡)[8]也相繼獲批上市應用于惡性腫瘤的治療?？ㄈ鹄閱慰故且环N人源化免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)型單克隆抗體(monoclonal antibody，mAb)[9]，可與PD-1靶向結合，阻斷其與PD-L1及程序性死亡配體2(programmed death ligand 2，PDL2)之間的相互作用而恢復機體免疫功能，最終發(fā)揮抗腫瘤的作用[10-11]。2019年5月29日，卡瑞利珠單抗正式獲得國家藥品監(jiān)督管理局(National Medical Products Administration，NMPA)的批準，用于至少經(jīng)過二線系統(tǒng)治療后復發(fā)或難治性經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin's lymphoma，cHL)的治療[8]。除此之外，該藥在食管鱗狀細胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC)、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)、鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)、非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)、胃癌(gastric cancer，GC)及胃食管交界癌(esophagogastric junction cancer，EGJC)等惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤潛力[9]，一系列大規(guī)模臨床試驗正在開展。

1 卡瑞利珠單抗的作用機制

卡瑞利珠單抗是一種選擇性、人源化、高親和力的IgG4型單克隆抗體[9]，可靶向結合表達于CD4+及CD8+T細胞、B淋巴細胞、自然殺傷(natural killer，NK)細胞及樹突細胞(dendritic cells，DCs)等[12]表面的PD-1，阻斷其與表達于惡性腫瘤細胞、腫瘤浸潤性樹突細胞(tumor infiltrating dendritic cells，TIDCs)、腫瘤浸潤性淋巴細胞(tumour infiltrating ly mphoc y tes，TIL s)、抗原提呈細胞(antigen presenting cell，APC)等[13]表面的PD-L1及活化的巨噬細胞和DC表面的PD-L2之間的相互作用，解除PD-1通路介導的T細胞免疫抑制作用，進一步誘導T淋巴細胞的活化，重建機體免疫系統(tǒng)監(jiān)測及殺滅腫瘤細胞的能力，最終發(fā)揮抗腫瘤作用[10-11,14]。

2 卡瑞利珠單抗的藥效學與藥動學特點

目前，不同PD-1抑制劑的半抑制濃度(half maximal inhibitory concentration，IC50)與半最大效應濃度(concentration for 50% of maximal effect，EC50)有所不同。一般情況下，PD-1抑制劑的IC50及EC50值越低，其與PD-1結合的親和力越高，則抗腫瘤作用也越強。有研究顯示，卡瑞利珠單抗結合PD-1的IC50值為0.7 nmol/L，EC50值為0.38 nnmol/L， 其IC50及EC50值與派姆單抗相近；特瑞普利單抗結合PD-L1和PD-L2的IC50值分別為3.0 nmol/L和3.1 nmol/L，EC50值為21 nmol/L[15]，提示與特瑞普利單抗相比，卡瑞利珠單抗與PD-1結合的親和力較高，抗腫瘤作用較強。一項關于卡瑞利珠單抗在晚期實體瘤中的Ⅰ期劑量遞增研究(NCT02742935)結果顯示，60、200、400 mg卡瑞利珠單抗組的藥物峰濃度(peak concentration，Cmax)分別為20.0、70.4、127 μg/ml，達峰時間(Tmax)分別為0.00347、0.00347、0.0833 d，平均半衰期(t1/2)分別為2.94、5.61、11.0 d，藥物峰濃度與平均半衰期均呈劑量依賴性。另外，在第1個周期(28 d)注射給藥后，60、200、400 mg卡瑞利珠單抗組PD-1受體平均占有率分別為81%、85%、88%，提示卡瑞利珠單抗能夠發(fā)揮持久的抗腫瘤效果。在第5周第1次注射給藥后，60、200、400 mg卡瑞利珠單抗組的谷濃度(Cmin)分別為67%、77%、76%[9]。

3 臨床應用

3.1cHL 目前，cHL對放療、化療均敏感，大多數(shù)患者在接受規(guī)范的初始治療后具有較高的臨床治愈率，但仍有少數(shù)復發(fā)/難治性患者需行挽救性治療[16]。近年來，以ICIs為代表的免疫治療明顯改變了cHL患者挽救性治療的格局[17]。研究顯示，派姆單抗治療復發(fā)/難治性cHL患者的客觀緩解率(objective response rate，ORR)為71.9%，完全緩解(complete response，CR)率為27.6%，部分緩解(partial response，PR)率為44.3%[18]；信迪利單抗治療復發(fā)/難治性cHL患者的ORR為80.4%，CR率為33.7%[19]；納武單抗治療復發(fā)/難治性cHL患者的ORR為69%[20]。信迪利單抗、派姆單抗及納武單抗治療復發(fā)/難治性cHL患者的ORR依次降低。PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗用于治療cHL患者亦可取得顯著療效。一項雙臂、開放標簽的Ⅱ期臨床研究(NCT02961101、NCT03250962)[21]旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合地西他濱(Decitabine)治療復發(fā)/難治性cHL患者的有效性和安全性。該研究納入86例至少經(jīng)過二線系統(tǒng)治療后復發(fā)或難治性cHL患者，其中61例未接受過PD-1抑制劑治療的患者按1:2隨機分為卡瑞利珠單抗單藥組(19例)與聯(lián)合治療組(42例)，分別給予卡瑞利珠單抗(200 mg)單藥及地西他濱(10 mg/d，第1～5天)聯(lián)合卡瑞利珠單抗(200 mg，第8天)，每3周給藥1次；25例接受PD-1抑制劑治療耐藥的患者給予地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗用藥。患者的中位隨訪時間為14.9個月。結果顯示，在未接受過PD-1抑制劑治療的患者中，卡瑞利珠單抗單藥組與聯(lián)合治療組的ORR差異無統(tǒng)計學意義(90% vs. 95%)，但聯(lián)合治療組CR率明顯高于卡瑞利珠單抗單藥組(71% vs. 32%)?？ㄈ鹄閱慰箚嗡幗M與聯(lián)合治療組治療6個月的持續(xù)緩解率分別為76%、100%；25例接受PD-1抑制劑治療耐藥患者的ORR為52%，CR率為28%，PR率為24%，其中10例患者的緩解持續(xù)時間(duration of response，DOR)達6個月以上，7例患者的DOR達1年以上?？ㄈ鹄閱慰箚嗡幗M與聯(lián)合治療組出現(xiàn)的主要不良反應均為自限性的櫻桃狀血管瘤(84% vs. 87%)及白細胞計數(shù)降低(32% vs. 76%)。該項研究表明，對未接受過PD-1抑制劑治療的復發(fā)/難治性cHL患者給予地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗治療的CR率明顯高于單獨使用卡瑞利珠單抗，地西他濱聯(lián)合卡瑞利珠單抗可能逆轉(zhuǎn)患者對PD-1抑制劑的耐藥性。

另一項開放、多中心、單臂Ⅱ期臨床研究(NCT03155425)[22]旨在評估卡瑞利珠單抗治療中國復發(fā)/難治性cHL患者的有效性和安全性。該研究共納入75例在行自體干細胞移植(autologous stem cell transplantation，ASCT)后或至少接受過二線全身化療后或不適合進行ASCT治療的復發(fā)或難治療性cHL患者，每2周給予1次卡瑞利珠單抗200 mg治療，直至出現(xiàn)疾病進展(progressive disease，PD)或不可耐受的毒性反應。主要研究終點為由獨立審查委員會(independent review committee，IRC)評價的ORR，次要研究終點為由研究者評估的ORR、DOR、治療起效時間(time to response，TTR)、無進展生存期(progression free survival，PFS)、總生存期(overall survival，OS)及不良反應發(fā)生情況。結果顯示，該組患者的中位隨訪時間為12.9個月，IRC評估的ORR為76.0%(95%CI:64.7～85.1)，其中CR 21例(28.0%)，PR 36例(48.0%)，中位DOR未達到(0.0～12.8個月)。所有患者均發(fā)生治療不良反應，以反應性皮膚毛細血管增生癥(reactive cutaneous capillary endothelial proliferation，RCCEP)及發(fā)熱居多，分別為97.3%、42.7%；其中20例(26.7%)為3或4級治療相關不良反應，無5級治療相關不良反應發(fā)生。該研究結果提示，卡瑞利珠單抗治療中國復發(fā)或難治性cHL患者療效滿意且安全可控，可作為一種新的治療方案。

3.2ESCC 采用手術、化療及放療等多學科綜合治療ESCC患者的5年生存率僅為30%～40%[23]。目前，針對晚期ESCC患者的一線治療多采用含鉑類或5-氟尿嘧啶為基礎的化療方案[24]，但經(jīng)一線治療失敗后患者的OS僅為6～11個月，二線治療尚無標準方案。有研究顯示，派姆單抗治療ESCC患者的ORR為21.5%，中位OS達8.2個月，且PD-L1陽性亞組的中位OS達9.3個月[25]；納武單抗治療ESCC患者的ORR為19%，中位OS達10.9個月，DOR為6.9個月[26]； 特瑞普利單抗治療ESCC患者的ORR為23.5%，疾病控制率(disease control rate，DCR)為64.7%[27]。PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗治療晚期ESCC患者亦可取得良好的效果。一項Ⅰb 期臨床試驗研究(NCT03222440)[28]旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療對同時進行放化療不能耐受或拒絕化療的局部晚期ESCC患者的療效。該研究納入20例患者，在進行放射治療(60 Gy/2 Gy/30 F)的同時每2周給予200 mg 卡瑞利珠單抗，連續(xù)16次。結果顯示，2例(11.1%)患者達CR，13例(72.2%)患者達PR，3例(16.7%)患者達病情穩(wěn)定(stable disease，SD)。另一項單臂、開放標簽Ⅱ期臨床研究(NCT03187314)[29]納入16例不能同時接受放化療或拒絕接受放化療的局部晚期ESCC患者，每2周給予200 mg卡瑞利珠單抗聯(lián)合5個周期放療(60 Gy/次，5次/周，共6周)。結果顯示，1例(7.1%)患者達CR，13例(92.9%)患者達PR。上述兩項研究提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合放療在局部晚期ESCC患者中具有良好的療效。

一項Ⅰ期劑量遞增和擴張臨床研究(NCT02742935)[30]旨在評價卡瑞利珠單抗治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移ESCC患者的有效性和安全性。結果顯示，30例患者的ORR為33.3%，其中CR 1例，PR 9例，中位PFS為3.6個月。治療過程中3例患者出現(xiàn)治療相關3級不良反應，其中肺炎2例，肌鈣蛋白升高1例，未發(fā)生治療相關4或5級不良反應。恒瑞醫(yī)藥公布關于卡瑞利珠單抗單藥二線治療晚期ESCC患者的隨機、開放、多中心化療藥對照的Ⅲ期臨床研究(ESCORT研究)已經(jīng)達到主要研究終點，結果顯示，既往一線化療失敗的局部晚期或轉(zhuǎn)移性ESCC患者接受卡瑞利珠單抗單藥治療可延長OS，其具體臨床數(shù)據(jù)有待歐洲腫瘤內(nèi)科學會(European Society for Medical Oncology，ESMO)公布。

3.3HCC 臨床上超過50%的HCC患者確診時已是中晚期，失去了手術根治的機會，只能接受系統(tǒng)性抗腫瘤藥物治療[31]。晚期HCC患者的一線治療藥物有索拉非尼(Sorafenib)和奧沙利鉑(Oxaliplatin，CAPOX)[32]。然而，一線治療失敗后二線標準治療捉襟見肘，免疫治療藥物的出現(xiàn)給HCC患者帶來了新的希望。有研究顯示，派姆單抗治療HCC的ORR為18.3%，DCR為62.2%，中位OS為13.9個月，中位PFS為3.0個月[33]；納武單抗治療亞洲人群HCC的ORR為15%，中位OS為14.9個月[34]。一項采用卡瑞利珠單抗二線治療晚期HCC的前瞻性、隨機、平行對照、多中心Ⅱ期臨床試驗(NCT02989922)[35]共納入217例患者，按1:1的比例分別進入卡瑞利珠單抗2周方案組(3 mg/kg，2周/次)和3周方案組(3 mg/kg， 3周/次)，6周為1個治療周期，直至患者達PD或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應。主要研究終點為ORR、6個月OS率；次要研究終點為DCR、DOR、疾病進展時間(time to progression，TTP)、PFS、OS及不良反應發(fā)生情況。結果顯示，總體患者的ORR為15.1%，其中2周方案組與3周方案組ORR分別為13.0%、17.0%；總體患者6個月OS率為76.3%，其中2周方案組與3周方案組分別為79.3%、73.4%；總體患者中位PFS為2.1個月，2周方案組與3周方案組分別為2.3、2.1個月。在安全性分析中，91.4%的患者發(fā)生至少1次不良反應，其中3級及以上不良反應的發(fā)生率為20.4%，無患者因不良反應退出臨床試驗。該項研究結果表明，卡瑞利珠單抗用于二線及以上治療既往接受過卡瑞利珠單抗治療或接受過以CAPOX為主的化療失敗或不可耐受的中國晚期HCC患者療效滿意，且安全可控。Zhu等[36]報道1例在接受索拉非尼治療期后達PD的晚期HCC合并肺轉(zhuǎn)移患者，二線治療單用卡瑞利珠單抗，治療3個月后肺轉(zhuǎn)移瘤體積無明顯變化，而治療6個月后肺轉(zhuǎn)移瘤體積明顯縮小，部分消失。治療19個月后隨訪，患者健康狀況良好。上述研究提示卡瑞利珠單抗作為HCC患者的二線治療藥物具有良好的抗腫瘤效果，且不良反應輕微，耐受性好。

3.4NPC 目前晚期NPC 患者以吉西他濱(Gemcitabine，GEM)聯(lián)合順鉑(Cisplatin，DDP)作為首選化療方案，但對于一線治療后進展的患者尚無有效治療方法[37-38]。有研究顯示，在用于HCC患者二線及以上治療的PD-1抑制劑中，卡瑞利珠單抗、派姆單抗、特瑞普利單抗、納武單抗的ORR依次降低，分別為34%、26.3%、23.3%、19.0%[38]。Fang等[39]開展了兩項單臂Ⅰ期臨床試驗，旨在探討卡瑞利珠單抗單藥(NCT02721589)或聯(lián)合GEM和DDP治療復發(fā)或轉(zhuǎn)移NPC患者的療效及安全性。93例NPC患者給予不同劑量卡瑞利珠單抗單藥治療，包括1 mg/kg卡瑞利珠單抗組(9例)、3 mg/kg卡瑞利珠單抗組(12例)、10 mg/kg卡瑞利珠單抗組(12例)及固定劑量200 mg卡瑞利珠單抗組(60例)；23例NPC患者給予固定劑量200 mg卡瑞利珠單抗聯(lián)合GP方案治療。結果顯示，單藥組91例可評估的患者中有31例達疾病明確緩解(腫瘤體積縮小30%以上)，其ORR為34%；DCR為59%，其中CR 2例(2%)，PR 29例(32%)，SD 23例(25%)。中位隨訪時間為9.9個月，中位PFS為5.6個月，6個月PFS率為48.2%，12個月PFS率為27.1%。治療相關不良反應以1或2級為主，主要為RCCEP、疲乏及甲狀腺功能減退。3級及以上不良反應發(fā)生率為16%，以膽紅素升高、口腔黏膜炎、谷草轉(zhuǎn)氨酶升高及貧血居多。聯(lián)合用藥組22例可評估患者的ORR為91%，其中CR 1例，PR 19例，SD 2例，DCR為100%，中位TTR為1.6個月，中位DOR未達到，6個月和12個月PFS率分別為86%和61%，中位PFS未達到。20例(87%)患者發(fā)生3或4級治療相關不良反應，其中中性粒細胞計數(shù)降低13例(57%)，貧血11例(48%)，白細胞計數(shù)降低11例(48%)，血小板計數(shù)降低7例(30%)，水腫2例(9%)，低鈉血癥2例(9%)，低氯血癥1例(4%)和皮疹1例(4%)。上述研究結果提示卡瑞利珠單抗聯(lián)合GEM和DDP治療晚期NPC患者具有良好的療效及安全性。

3.5NSCLC 抗腫瘤血管生成治療、靶向治療及免疫治療是目前晚期肺癌治療的三大研究熱點。不同機制的藥物聯(lián)用逐漸成為晚期肺癌治療的新思路。目前派姆單抗和納武單抗在NSCLC治療中已取得突破性進展。KEYNOTE024研究顯示，派姆單抗治療進展期表達PD-L1的NSCLC患者的中位PFS明顯長于鉑制劑化療方案(10.3個月 vs. 6.0個月)；派姆單抗獲指南推薦用于無驅(qū)動基因NSCLC的一線治療[40]。KEYNOTE189研究結果顯示，派姆單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類治療無EGFR/ALK驅(qū)動基因突變的晚期初治非鱗NSCLC患者的中位PFS明顯長于安慰劑聯(lián)合培美曲塞和鉑類組(8.8個月 vs. 4.9個月)；派姆單抗聯(lián)合培美曲塞和鉑類獲指南推薦用于無驅(qū)動基因非鱗NSCLC的一線治療[41]。KRYNOTE407研究結果顯示，與安慰劑聯(lián)合化療組相比，派姆單抗聯(lián)合卡鉑+紫杉醇或白蛋白紫杉醇治療轉(zhuǎn)移性肺鱗癌的PFS(6.4個月 vs. 4.8個月)和中位OS(15.9個月 vs. 11.3個月)均明顯延長；派姆單抗聯(lián)合紫杉醇和鉑類獲批用于無驅(qū)動基因肺鱗癌的一線治療[42]。CheckMate078研究結果顯示，納武單抗治療NSCLC患者的OS可達12個月，納武單抗單藥被指南推薦為無驅(qū)動基因NSCLC的二線治療方案[43]。同時PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在NSCLC患者中的治療也取得了一定成果。Zhou等[44]的臨床前研究結果顯示，血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)/血管內(nèi)皮生長因子受體2(vascular endothelial growth factor receptor 2，VEGFR2)和PD-1/PD-L1通路在體內(nèi)具有協(xié)同抗腫瘤作用。該團隊開展Ⅰb期研究(NCT03083041)旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼(Apatinib)治療晚期非鱗NSCLC患者的有效性、安全性及耐受性。該研究納入27例既往接受過二線及以上化療的晚期非鱗NSCLC患者，分別給予固定劑量200 mg的卡瑞利珠單抗(每2周1次)聯(lián)合阿帕替尼250 mg(15例，1次/d)或375 mg(12例，1次/d)治療，直至患者達PD或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應。結果顯示，患者的ORR為41.2%，中位PFS為24周。卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼250 mg組患者的耐受性和依從性均優(yōu)于聯(lián)合阿帕替尼375 mg組，且其3～4級不良反應發(fā)生率較低[44]。

3.6GC及EGJC 目前常規(guī)的手術及放化療治療晚期GC的效果欠佳。近年來，免疫治療在晚期GC治療領域中顯示出了良好的應用前景。有研究結果顯示，派姆單抗治療晚期GC/EGJC患者的ORR為11.6%，中位DOR為8.4個月[45]；特瑞普利單抗的ORR為20%，DCR為60%[46]。PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性GC/EGJC患者中亦顯示出良好的抗腫瘤作用。一項正在進行的多中心、開放標簽Ⅱ期試驗(NCT03472365)[47]采用卡瑞利珠單抗聯(lián)合卡培他濱(capecitabine)和CAPOX治療48例既往未接受過標準治療且人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)表達陰性的患者，給藥方案為卡瑞利珠單抗200 mg(第1天) 聯(lián)合卡培他濱1000 mg/m2(第1～14天)和CAPOX 130 mg/m2(第1天)，每21 d為1個周期，共治療4～6個周期，然后給予卡瑞利珠單抗200 mg(每3周1次)聯(lián)合阿帕替尼375 mg(1次/d)維持治療，直至患者達PD或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應。結果顯示， 43例可評估患者中，PR 19例(44%)，SD 14例，PD 10例，中位DOR及PFS均未達到。在安全性方面，9例(21%)患者發(fā)生3級治療相關不良反應，包括中性粒細胞計數(shù)降低、腹瀉、皮疹及谷丙轉(zhuǎn)氨酶升高。

一項Ⅰ期臨床試驗(NCT02742935)采用卡瑞利珠單抗治療30例既往接受化療的難治性或耐藥的復發(fā)或轉(zhuǎn)移性GC/EGJC患者，治療時間為11.2周，中位隨訪時間為28.7周，結果顯示，患者ORR為23.3%，其中CR 1例，PR 6例，DCR為43.3%，中位PFS為8.0周，中位DOR為36.1周[48]。另一項開放標簽、劑量遞增(Ⅰa期)和擴大研究(Ⅰb期)旨在評估卡瑞利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼治療晚期GC/EGJC的有效性和安全性。Ⅰa期研究中，15例患者接受卡瑞利珠單抗200 mg(每2周1次)聯(lián)合阿帕替尼125～500 mg(1次/d)治療，直到患者達PD或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應。Ⅰb期研究中，28例患者接受卡瑞利珠單抗200 mg和阿帕替尼250 mg(Ⅰa期確定的推薦劑量)治療。結果顯示，25例可評估患者中PR為5例，SD為13例，PD為5例，2例患者仍在評估中；中位PFS為2.9個月，中位OS為11.4個月。上述研究提示，卡瑞利珠單抗在晚期或轉(zhuǎn)移性GC/EGJC患者中具有良好的療效[49]。

3.7其他腫瘤 卡瑞利珠單抗在原發(fā)縱隔大B細胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL)[50]、骨肉瘤[51]、膽道癌(biliar y tract cancer，BTC)[52]及三陰性乳腺癌(triple negative breast cancer，TNBC)[53]等其他惡性腫瘤中均表現(xiàn)出良好的抗腫瘤作用。目前正在開展的卡瑞利珠單抗臨床試驗見表1。

4 不良反應

表1 正在開展的卡瑞利珠單抗治療晚期惡性腫瘤的臨床試驗Tab.1 Ongoing clinical trials of camrelizumab treatment of advanced maglignancies

在卡瑞利珠單抗治療多種惡性腫瘤的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗過程中，患者出現(xiàn)的不良反應多為1級或2級，常見的包括RCCEP[21-22]、發(fā)熱[22]、疲勞[39]、甲狀腺功能減退[39]、蛋白尿[8]、咳嗽[8]、食欲下降腹瀉[9]、皮疹[9]等。RCCEP是卡瑞利珠單抗治療過程中普遍存在的與免疫藥效相關的不良反應，其特點是主要發(fā)生在體表皮膚上，癥狀輕微可控，在治療期間和治療后可觀察到RCCEP自發(fā)和完全消退?？ㄈ鹄閱慰孤?lián)合阿帕替尼可在一定程度上降低RCCEP的發(fā)生率[54-55]。常見的與治療相關的3、4級不良反應包括貧血[39]、低鈉血癥、白細胞計數(shù)降低[39]、肺部感染[30]、肺炎[30]、谷草轉(zhuǎn)氨酶升 高[39]、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高[47]、血膽紅素升高[39]、 結合膽紅素升高[9]、肝功能異常[47]、中性粒細胞計數(shù)降低[39]、血小板計數(shù)降低[39]、淋巴細胞計數(shù)降低[8]、 低鉀血癥[8]等。其他不良反應包括腎上腺皮質(zhì)功能減退[56]、甲狀腺功能減退[57]、血堿性磷酸酶升高[8]、 脂肪酶升高[8]、甲狀腺炎[8]等。

5 總結與展望

卡瑞利珠單抗作為國內(nèi)自主研發(fā)的PD-1抑制劑，在多種惡性腫瘤中表現(xiàn)出良好的療效及安全性，一系列Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗正在開展中?？ㄈ鹄閱慰乖趷盒阅[瘤中的臨床應用仍存在諸多問題有待探討。首先，應積極探索與卡瑞利珠單抗療效相關的生物標志物，找到其療效較好的獲益人群；其次，識別與控制卡瑞利珠單抗治療的相關不良反應，并建立全面、科學的療效評價模式，克服耐藥情況；最后，探索卡瑞利珠單抗與放療、化療、分子靶向藥物等多種治療手段尤其是抗血管生成藥物的聯(lián)合應用。相信隨著更多臨床數(shù)據(jù)的深入研究，中國自主創(chuàng)新的PD-1抑制劑將為惡性腫瘤患者帶來新的希望，也將對腫瘤防治事業(yè)產(chǎn)生劃時代的推動作用。