曾曉杰，溫華知，朱紅紅，謝萍，謝宇平

1甘肅中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，蘭州 730000；2甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科，蘭州 730000；3甘肅省人民醫(yī)院鼾病科，蘭州 730000

阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)是誘發(fā)心房顫動(atrial fibrillation，AF)的危險因素[1]。AF為一種常見的心律失常，占發(fā)達國家人口的1%～2%，且發(fā)病率隨人口老齡化明顯增高[2]。由于OSAS和AF是臨床常見疾病，二者關(guān)系密切，嚴(yán)重影響人類的健康且造成一定的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。因此，早期識別OSAS患者AF的發(fā)生并揭示其具體機制，對于OSAS患者AF的治療具有重要意義。慢性O(shè)SAS可誘導(dǎo)永久性心房重構(gòu)，為AF的發(fā)展創(chuàng)造了基礎(chǔ)。既往研究發(fā)現(xiàn)，OSAS的嚴(yán)重程度與左心房(left atrial，LA)的異常心電信號有關(guān)，表現(xiàn)為高V1導(dǎo)聯(lián)P波終末電勢(P-wave terminal force V1，PTFV1)[3]。本研究主要探討OSAS患者房性心律失常的發(fā)生情況，并分析其與PTFV1及左心房直徑(left atrial diameter，LAD)的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1研究對象 收集2017年9月－2019年4月在甘肅省人民醫(yī)院鼾病科初次住院的257例OSAS患者的臨床資料，排除數(shù)據(jù)缺失的病例，共納入247例，其中男197例，女50例，年齡18～76(48.3±11.8)歲。OSAS的診斷標(biāo)準(zhǔn)為中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)會睡眠呼吸疾病組制定的《阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(基層版)》[4]。納入標(biāo)準(zhǔn):①年齡≥18歲；②12導(dǎo)聯(lián)心電圖診斷為竇性心律；③有睡眠監(jiān)測報告、動態(tài)心電圖及心臟彩超檢查結(jié)果。排除標(biāo)準(zhǔn):①睡眠監(jiān)測當(dāng)天服用影響睡眠監(jiān)測的藥物及飲料，如酒精、咖啡、濃茶，服用鎮(zhèn)靜安眠藥、中樞興奮類藥物及抗心律失常藥物等；②其他睡眠障礙性疾病如中樞性睡眠呼吸暫停綜合征、發(fā)作性睡病等；③有嚴(yán)重基礎(chǔ)心臟病如心力衰竭、風(fēng)濕性瓣膜性心臟病、先天性心臟病、冠心病、心肌??；④伴有嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)疾病如腦卒中、癲癇、癡呆、腦炎、腦外傷等；⑤伴有嚴(yán)重肺部疾病如支氣管哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺部感染、肺間質(zhì)性疾病等；⑥合并內(nèi)分泌疾病如甲狀腺功能減退癥、多囊卵巢綜合征、肢端肥大癥、腺垂體功能減退癥、原發(fā)性醛固酮增多癥等；⑦伴有嚴(yán)重肝、腎功能不全，嚴(yán)重電解質(zhì)紊亂；⑧長期嚴(yán)重酗酒；⑨接受氧療。根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index，AHI)將患者分為對照組(AHI＜5，n=22例)和OSAS組(AHI≥5，n=225例)，然后再將OSAS組再分為3組:5≤AHI＜15為輕度OSAS組(n=37例)；15≤AHI＜30為中度OSAS組(n=46例)；AHI≥30為重度OSAS組(n=142例)。本研究經(jīng)甘肅省人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)(編號:2020-116)。

1.2分析指標(biāo) ①多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(polysomnography，PSG)檢查:入院2 d內(nèi)完成PSG檢查，夜間持續(xù)監(jiān)測時間≥7 h。所得結(jié)果通過電腦自動分析和專業(yè)技術(shù)人員判讀。監(jiān)測當(dāng)晚測量受試者的身高、體重等基本指標(biāo)，并計算體重指數(shù)(body mass index，BMI)。BMI=體重/身高2(kg/m2)。②24 h動態(tài)心電圖監(jiān)測:所有納入病例均采用世紀(jì)今科(MIC-12H-3型)12導(dǎo)聯(lián)全信息實時心電記錄儀進行動態(tài)心電圖監(jiān)測，連續(xù)記錄24 h動態(tài)心電圖，分析房性心律失常的發(fā)生情況，包括房性早搏、房性心動過速、陣發(fā)性AF。③超聲心動圖檢查:由經(jīng)驗豐富的超聲醫(yī)師使用荷蘭飛利浦(S5-1)心超儀進行測量。取二維超聲心動圖胸骨旁左心室長軸切面測量左心房直徑(LAD)。④心電圖檢查:患者取平臥位，在靜息狀態(tài)下描記常規(guī)12導(dǎo)心電圖(25 mm/s，10 mm/mV)。心電圖要求V1導(dǎo)聯(lián)基線平穩(wěn)無干擾，P波清晰。根據(jù)Morris等[5]的理論，本研究將PTFV1定義為:常規(guī)體表12導(dǎo)聯(lián)描記，以竇性心律為前提，當(dāng)V1導(dǎo)聯(lián)P波呈直立狀態(tài)時，PTFV1記為0；P波呈正負(fù)雙相時，負(fù)向P波的時限乘以終末負(fù)向P波振幅，以絕對值計算(單位:mm·s)。如圖1。

圖1 PTFV1的測量方法Fig.1 Measurement method of PTFV1

1.3研究方法 收集所有患者的臨床資料，包括性別，年齡，吸煙史，飲酒史，高血壓、糖尿病、外周血管疾病史，以及PSG指標(biāo)、動態(tài)心電圖指標(biāo)、PTFV1、LAD等，觀察OSAS患者的性別、年齡、個人史及疾病史特征，分析OSAS的危險因素。觀察OSAS患者房性心律失常的發(fā)生及其與PTFV1、LAD的相關(guān)性，探討OSAS患者房性心律失常的發(fā)生機制。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析，進一步兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態(tài)分布的數(shù)據(jù)組間比較采用非參數(shù)檢驗。計數(shù)資料以例(%)表示，組間的比較采用χ2檢驗。相關(guān)分析中，計量資料采用Pearson相關(guān)分析，計數(shù)資料采用Spearman相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1各組基線資料比較 與對照組相比，輕度OSAS組、中度OSAS組、重度OSAS組性別、AHI、高血壓比例差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。其中，與女性相比，男性O(shè)SAS的患病率更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；與對照組相比，中度OSAS組、重度OSAS組夜間最低血氧值差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)；與對照組相比，中度OSAS組年齡、重度OSAS組BMI等有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，其他各項指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。

表1 各組OSAS患者基本資料比較Tab.1 Comparison of basic data of patients in each group

2.2房性心律失常發(fā)生情況比較 與對照組(0%)相比，OSAS組房性心律失常的發(fā)生率(18.7%，42/225)明顯升高(Fisher's確切概率法，P＜0.05)；與對照組相比，輕度OSAS組(16.2%，6/37)、中度OSAS組(23.9%，11/46)、重度OSAS組(17.6%，25/142)房性心律失常的發(fā)生率均升高(χ2=3.92，P＜0.05；χ2=4.93，P＜0.05；χ2=3.94，P＜0.05)。輕、中、重度OSAS組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3相關(guān)性分析 相關(guān)分析結(jié)果顯示，PTFV1與夜間最低血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.173，P＜0.01)，與AHI、年齡、BMI均呈正相關(guān)(r=0.131，P＜0.05；r=0.153，P＜0.05；r=0.172，P＜0.01)；在控制上述變量后，PTFV1仍與OSAS患者房性心律失常的發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.394，P＜0.01)。此外，LAD與夜間最低血氧飽和度呈負(fù)相關(guān)(r=-0.142，P＜0.05)，與AHI、BMI呈正相關(guān)(r=0.355，P＜0.01；r=0.177，P＜0.01)；在控制上述變量后，LAD仍與OSAS患者房性心律失常的發(fā)生呈正相關(guān)(r=0.235，P＜0.01)。

3 討 論

OSAS是臨床常見病，以間歇性缺氧、二氧化碳潴留、反復(fù)微覺醒及睡眠結(jié)構(gòu)紊亂為主要特征[6]， 由其引起的一系列機械、血流動力學(xué)、化學(xué)、神經(jīng)及炎癥反應(yīng)均會對心血管系統(tǒng)造成不利后果。年齡、男性、肥胖、高血壓為OSAS發(fā)病的獨立危險因素[7-8]。

隨著年齡的增長，OSAS的發(fā)生風(fēng)險亦增高，可能是因與年齡相關(guān)的慢波睡眠(即深度睡眠)減少所致，而慢波睡眠對睡眠呼吸紊亂及氣道塌陷有保護作用[9]。但在本研究中，中度OSAS組的年齡較對照組更大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義，而輕度、重度OSAS組未表現(xiàn)出此差異，可能的原因是對照組病例數(shù)較少，未包含各個年齡段。

在肺容積匹配的情況下，與女性相比，男性的氣道直徑長、咽部長度增加，且可折疊氣道增多，這些差異使男性患OSAS的風(fēng)險大于女性[10]。此外，絕經(jīng)后接受激素替代治療的婦女OSAS患病風(fēng)險降低，這表明雌激素的喪失會增加OSAS的患病風(fēng)險[11]。由于雌激素在呼吸控制系統(tǒng)多個部位的作用，更年期雌激素水平下降對呼吸穩(wěn)態(tài)構(gòu)成威脅，包括對上氣道穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)[11]，再加上衰老本身對上氣道力學(xué)的有害影響，圍絕經(jīng)期時雌激素對肌肉氧化還原穩(wěn)態(tài)的保護作用喪失可能會增加女性上呼吸道肌肉功能障礙的風(fēng)險，這可能會抵消女性在控制氣道直徑方面的優(yōu)勢[10,12]。本研究發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，輕、中、重度OSAS組男性的構(gòu)成比均明顯增高。

OSAS風(fēng)險增加與BMI、腰臀比及頸圍增加相關(guān)[13]。Pillar等[14]發(fā)現(xiàn)，肥胖與OSAS之間相互促進:肥胖會增加OSAS的風(fēng)險，但另一方面，OSAS也會使體重增加。肥胖可導(dǎo)致上呼吸道結(jié)構(gòu)變窄、呼吸功能受損及激素變化。與OSAS有關(guān)的碎片化，睡眠可能導(dǎo)致饑餓及食欲增加[15]。碎片化睡眠減弱了下丘腦中的瘦素信號通路，導(dǎo)致胃饑餓素分泌增多，瘦素分泌減少[16]，從而導(dǎo)致食欲不受控制，食物攝入過多則導(dǎo)致了體重增加及肥胖。另外，碎片化睡眠可誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激并激活下丘腦的未折疊蛋白反應(yīng)，從而破壞能量平衡，最終導(dǎo)致體重增加[15-16]。此外，肥胖易引起OSAS的原因還包括:全身脂肪組織增多時，氣道脂肪組織也增多，導(dǎo)致氣道變狹窄；上氣道的通氣功能降低，肺活量降低[17]。與上述研究結(jié)果一致，本研究也發(fā)現(xiàn)，BMI隨著OSAS的嚴(yán)重程度增加而增高。

OSAS與高血壓有許多相同的危險因素，如肥胖、性別(男性)及年齡的增長[18]，因此OSAS與系統(tǒng)性高血壓之間有明顯的重疊[19]，提高對OSAS的認(rèn)識及早期診斷對減輕心血管疾病負(fù)擔(dān)至關(guān)重要。OSAS的上氣道塌陷致間歇性缺氧，使交感神經(jīng)輸出及內(nèi)皮素系統(tǒng)過度激活，進一步使腎上腺素能張力升高，最后導(dǎo)致高血壓[20]。本研究中，高血壓的發(fā)生隨著OSAS的嚴(yán)重程度增加而增多，與其他研究結(jié)果一致[7]。

OSAS如果長期未得到有效治療，就會導(dǎo)致AF或使AF的易患性增加[21]。與之前的研究結(jié)果[22]一致，本研究發(fā)現(xiàn)OSAS患者房性心律失常的發(fā)生率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。一方面，反復(fù)的阻塞性呼吸暫停可引起低氧及高碳酸血癥。OSAS患者夜間睡眠時，由于心肌氧的需求及動脈血氧含量不足從而引起心肌缺血、缺氧；低氧狀態(tài)可使血管內(nèi)皮生長因子、內(nèi)皮素-1等表達增加，睡眠時反復(fù)出現(xiàn)的低氧-復(fù)氧使OSAS患者體內(nèi)產(chǎn)生過多的氧自由基，使心房細(xì)胞受損[23]，從而導(dǎo)致房性心律失常的發(fā)生。此外，高碳酸血癥可導(dǎo)致心房有效不應(yīng)期延長，隨后有效不應(yīng)期恢復(fù)至基線水平，而傳導(dǎo)則在高碳酸血癥糾正2 h后才恢復(fù)。在高碳酸血癥過程中AF的觸發(fā)被削弱，而隨著血碳酸恢復(fù)正常后又明顯增強，這提示有效不應(yīng)期及傳導(dǎo)的恢復(fù)可能使AF的發(fā)生率明顯增高[24]。本研究結(jié)果提示，中重度OSAS組患者夜間最低血氧值明顯低于對照組。另一方面，在阻塞性呼吸暫停期間，患者會產(chǎn)生胸內(nèi)負(fù)壓，使上呼吸道阻塞，從而增加左心室跨壁壓力，進一步導(dǎo)致左心房(left atrial，LA)擴張[21]。 Schlatzer等[25]發(fā)現(xiàn)，模擬阻塞性睡眠呼吸暫停引起的胸腔內(nèi)壓力波動提高了房性早搏的發(fā)生率。但目前仍不清楚胸膜腔內(nèi)壓的變化是如何導(dǎo)致心房傳導(dǎo)異質(zhì)性的，是通過心房形態(tài)變化或交感迷走神經(jīng)不平衡或肌肉間電連接中斷還是三者相互影響尚不明確[26]。LA的異常為AF的發(fā)生提供了底物。本研究發(fā)現(xiàn)，重度OSAS組LAD明顯大于對照組，且LAD與OSAS患者房性心律失常的發(fā)生呈線性相關(guān)。

P波形態(tài)異常已被證實可以反映LA的結(jié)構(gòu)重構(gòu)及電重構(gòu)。既往研究已經(jīng)驗證了與OSAS有關(guān)的各種P波指數(shù)的關(guān)系，以更好地理解OSAS與AF之間的病理生理聯(lián)系，但是產(chǎn)生了不同的結(jié)果[27-29]。Maeno等[30]發(fā)現(xiàn)，在轉(zhuǎn)診到睡眠診所的患者中，以AHI表示的SDB嚴(yán)重程度與12導(dǎo)聯(lián)心電圖的Ⅱ?qū)?lián)的平均P波持續(xù)時間明顯相關(guān)。與之相反，在一項來自不同種族社區(qū)群體的研究中，多變量調(diào)整后，AHI與最大P波持續(xù)時間無明顯關(guān)聯(lián)。大多數(shù)研究都集中在P波持續(xù)時間及離散度(最大P波持續(xù)時間與最小P波持續(xù)時間之差)上，分別反映了心房傳導(dǎo)延遲及心房傳導(dǎo)的不均勻性。PTFV1是心房間傳導(dǎo)異常的P波形態(tài)指標(biāo)之一，因其與AF及多種心血管并發(fā)癥的關(guān)系，最近引起了廣泛關(guān)注[3]。

在心臟彩超、心臟磁共振等先進成像技術(shù)出現(xiàn)之前，即使在無已知結(jié)構(gòu)性心臟病的情況下，PTFV1的增加也已被證實與AF有關(guān)[31]?，F(xiàn)代電生理研究表明，在沒有結(jié)構(gòu)性心臟病的患者中，PTFV1與AF射頻消融后AF的復(fù)發(fā)風(fēng)險增加獨立相關(guān)[32]。目前，關(guān)于OSAS患者是否表現(xiàn)出更多的PTFV1異常及其與AF關(guān)系的研究較少。Kwon等[33]發(fā)現(xiàn)，以AHI表示的睡眠呼吸障礙嚴(yán)重程度與PTFV1提示的亞臨床LA疾病相關(guān)。PTFV1可能是連接睡眠呼吸障礙及AF的重要心電圖標(biāo)志物。同樣的，Corotto等[3]發(fā)現(xiàn)，OSAS的嚴(yán)重程度與異常升高的PTFV1有關(guān)。上述研究是在排除了房性心律失常的人群中進 行的。

本研究發(fā)現(xiàn)，AHI與PTFV1的升高相關(guān)，在調(diào)整了與PTFV1相關(guān)的變量AHI、年齡、最低血氧值后，PTFV1升高仍然與OSAS患者房性心律失常的發(fā)生相關(guān)，這可部分解釋OSAS患者AF的發(fā)生與LA的電重構(gòu)及結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)，也表明PTFV1可能成為OSA患者AF發(fā)生的預(yù)測因子，可幫助我們早期識別OSAS患者中可能發(fā)生AF的高危患者。本研究未進行長期隨訪，未觀察OSAS患者經(jīng)有效治療后LAD及PTFV1的變化，因此結(jié)論有一定的局限性。此外，本研究是臨床研究，需要進行動物實驗及細(xì)胞實驗進一步驗證OSAS誘發(fā)的房性心律失常在細(xì)胞水平及分子水平的變化，進而闡明OSAS誘發(fā)房性心律失常的機制。