王軍，陳虹羽，黃竹，孫紅玉，陳濤*

1成都醫(yī)學院臨床醫(yī)學院，成都 610500；2西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院全軍普通外科中心/四川省胰腺損傷與修復重點實驗室，成都 610083

急性膽源性胰腺炎(acute biliary pancreatitis，ABP)是常見的胰腺炎類型之一，其中25%會進展為重癥急性膽源性胰腺炎(severe acute biliary pancreatitis，SABP)，ABP病死率為4%～7%，而SABP病死率為30%。研究發(fā)現(xiàn)，膽道結石移動可造成膽胰管共同通道梗阻，由此導致的胰管壓力增高是ABP發(fā)病的關鍵因素[1-2]，若梗阻未解除，ABP的再發(fā)風險高達30%～50%[3]。因此，ABP治療的重點是及時解除共同通道梗阻，防止病情重癥化。近年來，隨著內(nèi)鏡診療技術的提高，治療性內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術(endoscopic retrograde cholangiopancreatography，ERCP)逐步取代了開腹膽總管切開取石手術[4]，但對ABP患者行ERCP的時機尚有爭論。既往研究中的“時機”均由研究人員根據(jù)經(jīng)驗設定[5-12]，未進行嚴密的統(tǒng)計分析(如ROC曲線)，且目前尚無關于ERCP治療ABP的機制研究。本研究探討ERCP治療ABP的介入時機及其機制，以期為臨床決策提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1研究對象 回顧性分析2012年1月－2018年6月就診于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院肝膽胰外科的ABP患者的臨床資料。納入標準:①符合急性胰腺炎診斷標準[13]；②影像學提示膽道結石，或?qū)嶒炇覚z查滿足以下條件中至少2條:ALT＞75 U/L，ALP＞125 U/L，TBIL＞36 μmol/L[14]；③年齡18～65歲。排除標準:①非膽源性胰腺炎患者；②住院期間未行ERCP治療，或已行其他外科手段治療，如經(jīng)皮經(jīng)肝膽管穿刺引流(percutaneous transhepatic cholangiodrainage，PTCD)/經(jīng)皮經(jīng)肝膽囊穿刺引流(percutaneoustranshepatic-gallbladderdrainage，PTGD)、經(jīng)皮穿刺置管引流(percutaneous catheter drainage，PCD)等。本研究治療方案符合赫爾辛基宣言，患者及其家屬已簽署知情同意書。

1.2資料收集 入院后24 h(治療前)和入院后第5～7天(治療后)收集患者年齡、性別、住院/住ICU天數(shù)、住院費用、ERCP及PTCD/PTGD治療情況等一般資料。

1.3治療方法 患者入院后，采取液體復蘇、胃腸減壓、腸內(nèi)或腸外營養(yǎng)支持等積極非手術治療，由臨床醫(yī)師和內(nèi)鏡醫(yī)師共同決定行ERCP的時機，ERCP過程中所需操作[內(nèi)鏡乳頭括約肌切開取石術(EST)、取石、支架置入、鼻膽管置入等]由內(nèi)鏡醫(yī)師根據(jù)術中情況決定，術后繼續(xù)積極非手術治療，如術后膽道梗阻未緩解或加重，再次行ERCP解除梗阻或行PTCD/PTGD緩解膽道內(nèi)壓力。

1.4ROC曲線探究ERCP的介入時機 將ERCP時機納入以重癥化為結局的ROC曲線，探究行ERCP的最佳時間分界點。根據(jù)ROC曲線顯示的結果，將患者分為早期ERCP組與延期ERCP組，并將早期ERCP組按照ERCP介入時機分為若干亞組，比較兩組及各亞組的相關臨床指標，采用logistic回歸分析重癥化的危險因素。

1.5主要觀察指標 主要觀察指標包括重癥化率(輕癥ABP進展為中重癥或重癥ABP，或中重癥ABP進展為重癥ABP)、病情程度分級(參照《急性胰腺炎國際共識—2012年亞特蘭大修訂版》[13])、新發(fā)器官衰竭(new onset of organ failure，NOF)率及病死率等。

1.6次要觀察指標 次要觀察指標包括病情程度評分(APACHE Ⅱ評分、Ranson評分、Marshall評分、GCSI評分)、炎性指標(CRP、IL-6、IL-10、TNF-α)、三酰甘油(TG)、ERCP相關并發(fā)癥(術后出血、術后穿孔、術后胰腺炎、術后膽管炎等)發(fā)生率、感染率(住院期間)等。

1.7統(tǒng)計學處理 采用SPSS 17.0軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以±s表示，兩組間比較采用t檢驗，多組間比較采用方差分析；非正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗，多組間比較采用Kruskal Wallis H檢驗。計數(shù)資料比較采用χ2檢驗或Fisher精確概率法。采用logistic回歸分析重癥化的危險因素。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1一般資料 共統(tǒng)計2012年1月－2018年6月就診于西部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院肝膽胰外科的胰腺炎患者1018例，其中符合納入標準209例，根據(jù)排除標準剔除108例，最終納入101例。入組患者一般資料見表1。

2.2ABP治療過程中ERCP的介入時機 ROC曲線(以是否重癥化為狀態(tài)變量，以ERCP介入時機為檢驗變量)分析結果顯示，ABP治療過程中ERCP介入的最佳時間分界點為發(fā)病后66 h(敏感度0.824，特異度0.857，約登指數(shù)0.681，曲線下面積0.870，圖1)。

（三）寄生蟲性腹瀉的綜合防治合理的驅(qū)蟲程序是防治該類疾病的基礎。驅(qū)蟲程序：35～70日齡的仔豬應進行1～3次驅(qū)蟲，懷孕母豬應在產(chǎn)前3個月和產(chǎn)前1周進行驅(qū)蟲，后備、空懷豬及種公豬，每年驅(qū)蟲3～4次，育肥豬應在春秋兩季對全群豬各驅(qū)蟲1次。經(jīng)常清掃豬圈。將豬糞集中儲糞池發(fā)酵消滅蟲卵、幼蟲或卵囊。

表1 急性膽源性胰腺炎入組患者一般資料(n=101)Tab.1 そe general information of ABP patients enrolled (n=101)

圖1 ROC曲線分析ERCP的介入時機Fig.1 ROC curve for the occasion of ERCP intervention ERCP. 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術

根據(jù)ERCP介入的最佳時間分界點，將101例患者分為早期ERCP組(發(fā)病后66 h內(nèi)，n=55)和延期ERCP組(發(fā)病66 h后，n=46)，早期ERCP組又分為3個亞組:0～24 h組(n=10)、24～48 h組(n=27)、48～66 h組(n=18)。早期ERCP組和延期ERCP組的基本人口學信息、病情嚴重程度比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表2)。

2.3各組患者主要觀察指標分析 早期ERCP組患者的重癥化率(5.45% vs. 30.43%)及NOF率(3.64% vs. 21.74%)均低于延期ERCP組(P＜0.05)，兩組病死率(1.82% vs. 4.35%)比較，差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。3個亞組的主要觀察指標比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表3)。

2.4各組患者次要觀察指標分析

2.4.1各組患者感染率及實驗室檢查比較 早期ERCP組感染率和血清CRP、IL-6、IL-10、TG水平均低于延期ERCP組(P＜0.001)，血清白蛋白水平高于延期ERCP組(P＜0.001)。兩組TNF-α水平差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。早期ERCP組的3個亞組感染率及實驗室檢查比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表4)。

2.4.2各組患者ERCP相關并發(fā)癥及PTCD/PTGD情況比較 早期ERCP組1例、延期ERCP組2例患者術后發(fā)生出血，給予非手術治療后均好轉(zhuǎn)。兩組患者均未觀察到其他ERCP相關并發(fā)癥。兩組均無患者在ERCP術后行PTCD/PTGD治療(表5)。

2.4.3各組患者病情程度評分比較 早期ERCP組APACHE Ⅱ、Marshall和GCSI評分均低于延期ERCP組(P＜0.05)，兩組Ranson評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05)。3個亞組間GCSI、APACHEⅡ及Ranson評分比較差異無統(tǒng)計學意義(P＞0.05，表6)。

2.5ABP重癥化的保護因素和危險因素分析 Logistic回歸分析顯示，發(fā)病后66 h內(nèi)行ERCP是ABP重癥化的保護因素(OR=0.065，95%CI 0.010～0.440，P=0.005)，而GCSI評分增高(OR=1.136，95%CI 1.057～1.219，P＜0.001)及血清TG水平上升(OR=3.373，95%CI 1.165～9.765，P=0.025)是ABP重癥化的危險因素(表8)。

3 討 論

ERCP是治療ABP的重要手段，但目前對ABP患者行ERCP的時機尚有爭論[6-10]，且缺少早期ERCP改善ABP患者病情的具體機制研究。本研究通過統(tǒng)計學方法探究了ERCP治療ABP的時機，為臨床決策提供了理論依據(jù)；探討了早期ERCP緩解ABP患者病情的可能機制，為下一步的機制研究提供了方向。

表2 早期ERCP組與延期ERCP組ERCP治療前的基本信息比較Tab.2 Comparison of the essential information of patients in early ERCP group and late ERCP group before ERCP in tervention

表3 急性膽源性胰腺炎各組患者主要觀察指標分析(%)Tab.3 Analysis of primary clinical outcomes in ABP patients of each group (%)

表4 急性膽源性胰腺炎各組患者感染率及實驗室檢查比較Tab.4 Comparison of infection rate and laboratory parameters in ABP patients of each group

3.1ERCP治療ABP的時機 本研究通過ROC曲線計算ABP患者行ERCP治療的時間分界點，避免了醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗設定時間分界點對研究結果的影響。ROC曲線分析顯示，ERCP介入ABP治療的最佳時間分界點為發(fā)病后66 h，logistic回歸分析進一步證實發(fā)病后66 h內(nèi)行ERCP是ABP重癥化的保護因素。此外，與延期ERCP組相比，早期ERCP組重癥化率及NOF率低，APACHEⅡ、Marshall、Ranson評分及炎性因子水平低，住院/ICU時間短，住院費用少，提示早期ERCP可有效改善患者的全身炎癥狀態(tài)，阻斷病情進展，減輕住院負擔。既往研究對ERCP時機的定義有24 h內(nèi)、48 h內(nèi)、72 h內(nèi) 等[6,10-12]，根據(jù)ROC曲線分析結果排除72 h內(nèi)，本研究將早期ERCP組患者按ERCP介入時機分為3個亞組:0～24 h組、24～48 h組，48～66 h組，3個亞組間主要觀察指標感染率、血清學指標、GCSI評分、APACHEⅡ評分、Ranson評分、住院/ICU時間及住院費用差異無統(tǒng)計學意義。因此，治療ABP患者時，ERCP的介入時機應定義為發(fā)病后66 h內(nèi)。該時機定義符合臨床實際情況，對病情較輕者，發(fā)病后即可積極安排ERCP治療；對起病急、病情重，甚至生命體征不平穩(wěn)者，也具有充足的時間穩(wěn)定其生命體征后再行ERCP治療。

表5 急性膽源性胰腺炎各組患者ERCP相關并發(fā)癥及PTCD/PTGD情況比較[例(%)]Tab.5 ERCP-related complications and information of PTCD/PTGD in ABP patients of each group [n(%)]

表6 急性膽源性胰腺炎各組患者病情程度評分比較(分，±s)Tab.6 Comparison of severity scores in ABP patients of each group (score,±s)

表6 急性膽源性胰腺炎各組患者病情程度評分比較(分，±s)Tab.6 Comparison of severity scores in ABP patients of each group (score,±s)

ERCP. 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術；GCSI. 胃輕癱基本癥狀指數(shù)；APACHE Ⅱ. 急性生理學和慢性健康評分Ⅱ；Ranson. 胰腺炎死亡率Ranson評分系統(tǒng)；Marshall. 器官衰竭馬歇爾評分系統(tǒng)修訂版

表7 急性膽源性胰腺炎各組患者衛(wèi)生經(jīng)濟學指標比較(±s)Tab.7 Analysis of health economics indexes in ABP patients of each group (±s)

表7 急性膽源性胰腺炎各組患者衛(wèi)生經(jīng)濟學指標比較(±s)Tab.7 Analysis of health economics indexes in ABP patients of each group (±s)

ERCP. 內(nèi)鏡逆行胰膽管造影術

表8 急性膽源性胰腺炎重癥化危險因素的logistic回歸分析Tab.8 Logistic regression analysis of risk factors for severity in ABP patients

3.2早期ERCP治療ABP的可能機制

3.2.1早期ERCP改善ABP患者的腸道功能 腸道功能障礙不僅影響患者的營養(yǎng)狀態(tài)，且容易誘發(fā)細菌移位及腸源性感染[15]。研究表明，GCSI評分可準確評估患者的胃腸功能狀態(tài)[16-17]。本研究logistic回歸分析表明，GCSI評分升高是ABP重癥化的危險因素。促炎因子的過度產(chǎn)生及微循環(huán)破壞引起的腸道缺血缺氧和缺血再灌注損傷在胰源性腸道功能障礙的發(fā)生發(fā)展中起到重要作用[18]，但其具體機制尚未明確。本研究發(fā)現(xiàn)，早期ERCP可有效降低患者的GCSI評分和血清炎性因子水平，提示其可有效改善患者的局部及全身炎癥狀態(tài)，減少或去除腸道功能障礙的危險因素；ABP并發(fā)感染可導致患者病死率升高，且腸道功能障礙導致腸道細菌移位是ABP感染的重要發(fā)病機制[19]，早期ERCP可能通過改善腸道功能，維持腸黏膜屏障，降低細菌移位和腸源性感染的風險。本研究發(fā)現(xiàn)，早期腸內(nèi)營養(yǎng)可促進腸道屏障功能恢復、降低感染風險及改善全身營養(yǎng)狀態(tài)[15]。對伴有腸道運動功能障礙的患者，由于不耐受會推遲或暫停腸內(nèi)營養(yǎng)[20]。本研究發(fā)現(xiàn)，與延期ERCP組相比，早期ERCP組血清白蛋白水平在術后迅速得到改善，表明早期ERCP可通過改善腸道功能間接改善患者的全身營養(yǎng)狀態(tài)。

早期ERCP可促進ABP患者的腸道功能恢復，減少細菌移位和腸源性感染風險，改善患者的炎癥及營養(yǎng)狀態(tài)，從而預防病情重癥化。

3.2.2早期ERCP降低ABP患者的血清TG水平 ABP不同于高脂性急性胰腺炎，多數(shù)ABP患者的血清TG水平升高[14]。首先，機體應激致使血清兒茶酚胺及胰高血糖素水平升高，加速脂肪組織分解，導致血清TG釋放增加并加重全身炎癥反應[21-22]。其次，炎性因子介導的第三間隙效應造成血液濃縮，進一步增加了血清TG水平和血液黏稠度，最終加重了胰腺等器官的血液循環(huán)障礙[22-23]。TG分解產(chǎn)生的大量游離脂肪酸會破壞胰腺細胞和胰腺毛細血管，加重胰腺炎病情[22]，且血清TG及游離脂肪酸水平升高會導致膽囊收縮素對胰腺細胞的刺激作用增強，從而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，進一步損傷胰腺腺泡細胞[24]。本研究logistic回歸分析表明，血清TG水平升高是ABP重癥化的危險因素，因此ABP與高血清TG之間可能存在相互促進的關系，即ABP會使血清TG水平升高，而高血清TG會加重胰腺局部和全身炎癥狀態(tài)，從而形成惡性循環(huán)，如能打破此循環(huán)，ABP患者病情可能得到改善。值得注意的是，早期ERCP可有效降低患者的血清TG水平，打破了上述惡性循環(huán)，這可能是由于早期ERCP可使ABP患者的膽胰管盡早恢復通暢，緩解局部及全身炎癥，減少TG的產(chǎn)生及第三間隙效應所致的血液濃縮，從而降低了血清TG水平。有研究發(fā)現(xiàn)，血清TG在脂肪酶的作用下分解，可產(chǎn)生大量游離脂肪酸，進入細血管后破壞器官微循環(huán)，導致器官衰竭[24]。本研究結果顯示，與延期ERCP組相比，早期ERCP組NOF率較低，提示早期ERCP可能通過降低血清TG水平而降低器官衰竭的風險。

本研究尚存在一定的局限性。首先，ERCP的時機由主管醫(yī)師和內(nèi)鏡醫(yī)師共同決定，ERCP過程中所需操作由內(nèi)鏡醫(yī)師單獨決定，對術后評估可能造成一定影響。其次，本研究為單中心研究，結論的外推性受到一定限制，因此仍需通過大樣本多中心研究進行進一步驗證。

綜上所述，本研究結果顯示，早期ERCP可降低ABP患者的血清TG水平，打破胰腺炎癥與血清TG水平升高之間的惡性循環(huán)，從而改善胰腺及其他器官的微循環(huán)，減輕胰腺腺泡細胞損傷，降低器官衰竭的發(fā)生風險，防止病情重癥化。ABP患者應早期(發(fā)病后66 h內(nèi))行ERCP治療。早期ERCP緩解ABP病情的機制可能與改善患者的胃腸功能及降低血清TG水平有關。