艾長江1,何志凌,徐丹蘋,邱 楠1,王 俠
病態(tài)竇房結(jié)綜合征(sick sinus syndrome,SSS)是指竇房結(jié)及其周圍組織的病變所引起的起搏和(或)激動傳出障礙,常累及心房、交界區(qū)和心室內(nèi)傳導系統(tǒng)。主要通過臨床癥狀、心電圖進行診斷。心電圖表現(xiàn)為:持續(xù)而顯著竇性心動過緩、竇性靜止、竇房傳導阻滯、慢快綜合征、雙結(jié)病變等[1]。對于竇性靜止及慢快綜合征等病人植入心臟起搏器為主要治療手段;而竇性心動過緩有癥狀者,主要為阿托品、異丙腎上腺素等藥物提升心室率,但??烧T發(fā)快速心律失常,包括快速室性心律失常,且不能作為長期治療的藥物[2]。研究表明中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征具有比較滿意的療效[3],其中參松養(yǎng)心膠囊應用廣泛,具有代表性,特別是在治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征中具有持續(xù)而顯著的抗心動過緩作用,但目前相關(guān)研究存在報道分散、樣本量少及納入/觀察標準不統(tǒng)一等問題,有效性是否確切有待進一步驗證。本研究旨在檢驗其治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床療效及安全性,為臨床治療提供指導,并采用Meta分析方法對相關(guān)文獻進行系統(tǒng)綜述。
1.1 文獻納入標準 符合國內(nèi)外制定的關(guān)于病態(tài)竇房結(jié)綜合征診斷標準[4]。動態(tài)心電圖表現(xiàn)為:①竇性心動過緩≤40 次/min,持續(xù)1 min以上; ②Ⅱ度Ⅱ型竇房傳導阻滯; ③竇性停搏>3 s,竇性心動過緩伴短陣心房顫動、心房撲動、室上性心動過速,發(fā)作終止時竇性搏動恢復時間>2 s,心房撲動或室上性心動過速發(fā)作停止時竇性搏動恢復時間>2 s。阿托品試驗:①試驗前停用影響心率的藥物(如普萘洛爾、阿托品等) 2~3 d; ②臥位,描記Ⅱ?qū)碾妶D作為對照;③阿托品2 mg(0.02~0.04 mg/kg)加2 mL生理鹽水稀釋,靜脈快速注射;④分別于注射阿托品后1 min、3 min、5 min、10 min、20 min、25 min、30 min描記心電圖,計算竇性心律并觀察心律的變化,心率<90 次/min或出現(xiàn)交界性逸搏心律持續(xù)存在者為阿托品試驗陽性。
臨床心電生理檢查或經(jīng)食道心房調(diào)搏竇房結(jié)功能檢查證明符合病態(tài)竇房結(jié)綜合征標準;診斷標準符合其中一項即可。對照組為空白對照或給予阿托品、氨茶堿或其他西藥,治療組予參松養(yǎng)心膠囊或聯(lián)合對照組治療方案,兩組數(shù)據(jù)齊全,療效評定標準明確。隨機對照試驗(RCT),無論是否使用盲法及盲法類型。治療組及對照組樣本量均需≥10例,治療周期≥4周。臨床觀察指標有臨床癥狀、平均心率、不良反應。
1.2 文獻剔除標準 ①診斷不明確;②非隨機對照試驗;③符合隨機對照試驗,但治療組使用了能影響心率的藥物,而對照組未使用;或?qū)φ战M使用了能影響心率的藥物,而治療組未使用;④動物實驗;⑤藥物、內(nèi)分泌、電解質(zhì)紊亂等明確病因引起竇房結(jié)沖動形成及傳導障礙者;⑥已安裝起搏器者;⑦病態(tài)竇房結(jié)綜合征頻發(fā)阿斯綜合征者;⑧合并其他嚴重心腦血管疾病及嚴重肝腎功能損害者;⑨過敏體質(zhì)者及對該藥成分過敏者。
1.3 觀察指標及評定標準 臨床療效根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]評價標準。顯效:頭暈、暈厥、黑矇、心悸等癥狀消失,12導聯(lián)心電圖提示心率≥55次/min,24 h動態(tài)心電圖提示平均心率提升≥10次/min;有效:臨床癥狀改善,或12導聯(lián)心電圖提示平均心率≥45次/min或24 h動態(tài)心電圖提示平均心率較治療前提升5~10次/min;無效:臨床癥狀無改善,甚至惡化,12導聯(lián)心電圖或24 h動態(tài)心電圖提示心率無明顯變化甚或降低。
1.4 Meta分析指標 采用總有效率為臨床療效指標,不良反應、平均心率采用亞組分析。
1.5 檢索策略 檢索中文數(shù)據(jù)庫:中國知識基礎設施工程(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普中文期刊數(shù)據(jù)庫(VIP)及中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(CBM);英文數(shù)據(jù)庫:PubMed、EMbase和Web of Science。檢索日期為建庫開始至2018年8月。以“參松養(yǎng)心膠囊”或“參松養(yǎng)心”;“病態(tài)竇房結(jié)綜合征”或“病竇綜合征”或“竇性心動過緩”;“隨機對照實驗”或“隨機試驗”為中文檢索詞。以“Shensong Yangxin Capsules”or“Shensong Yangxin”AND“sick sinus syndrome”or“SSS”AND“randomized controlled trial”or“RCT”為英文檢索詞,各組詞間采用“or”連接。檢索有關(guān)參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床試驗。
1.6 文獻提取及治療評價 兩名評價人員獨立按照Cochrane系統(tǒng)評價手冊對隨機對照試驗進行質(zhì)量評價,包括隨機分配方法、分配方案隱藏、盲法、測量偏倚、隨訪偏倚、報告偏倚、其他偏倚7條。如果完全滿足以上7個條件,則該文獻發(fā)生各種偏倚的可能性最小,評價為A級;如果其中任何一項或一項以上未描述則為不清楚或部分滿足,則發(fā)生偏倚的可能性為中等,評價為B級;有一項或多項質(zhì)量評價標準完全不滿足,則該研究發(fā)生偏倚的可能性高,評價為C級。由兩名評價員獨立進行質(zhì)量評價及數(shù)據(jù)提取,并相互核對,如產(chǎn)生分歧則通過討論或請第三位研究員幫助解決。
1.7 統(tǒng)計學處理 采用RevMan5.3軟件進行Meta分析,森林圖顯示結(jié)果;分析各項納入研究的臨床異質(zhì)性,采用χ2檢驗分析其統(tǒng)計學異質(zhì)性。當P>0.05,I2≤50%時,考慮各研究間具有同質(zhì)性,可采用固定效應模型進行分析;當試驗結(jié)果存在異質(zhì)性,則采用隨機效應模型進行合并分析,并進行敏感性分析。若納入的研究多于5項,則繪制漏斗圖檢驗是否存在發(fā)表偏倚。
2.1 文獻檢索結(jié)果 首次檢索出相關(guān)文獻6 257篇。查重后獲得文獻1 823篇;通過閱讀標題及摘要后剩余87篇文獻。按照納入標準和排除標準,最終納入符合標準文獻共8篇[6-13],共394例病人,均為中文文獻(見圖1)。所有納入隨機對照試驗研究治療組及對照組病例基線情況,包括年齡、性別、基礎疾病、病程、納入及排除標準、療效評價標準進行了比較,差異無統(tǒng)計學意義。
圖1 文獻篩選流程圖
2.2 納入文獻的基本特征 以阿托品為對照組3篇[6,8,12],氨茶堿緩解片為對照組1篇[10],阿托品+氨茶堿為對照組1篇[7],沙丁胺醇為對照組1篇[11],空白對照2篇[9,13]。其中6篇[6-8,10,12-13]包括了臨床療效及心率改變情況,其中1篇[9]只有心率改變結(jié)果,而無臨床療效結(jié)果,其中1篇[11]只有臨床療效結(jié)局指標,而無心率改變情況。詳見表1。
表1 納入文獻的基本情況
2.3 納入文獻質(zhì)量評價 納入的8篇[6-13]文獻療程均為4周,質(zhì)量等級為B級或C級,為中低質(zhì)量研究文獻。8篇[6-13]文獻均說明隨機分組,其中2篇[6,12]提及采用隨機數(shù)字表法進行分組,8篇[6-13]文獻均未提及盲法。詳見圖2、圖3。
圖2 納入文獻的風險偏倚評估圖
圖3 納入文獻的質(zhì)量評價結(jié)果
2.4 納入文獻的不良反應情況 納入的6篇文獻[6-8,10,12-13]提及不良反應情況,其中3篇[6-7,12]文獻提及具體數(shù)據(jù),其中1篇[12]文獻提及對照組因不良反應退出研究3例,1篇[8]文獻報道了治療組無明顯不良反應,對照組口干、眼花、面紅、食欲減退及眩暈加重,部分病人出現(xiàn)一過性尿潴留;2篇[10,13]文獻報道了治療組及對照組均無明顯不良反應。詳見表3。
表3 納入文獻不良反應情況
2.5 臨床療效Meta分析
2.5.1 臨床總有效率 共有7篇[6-8,10-13]文獻報道了臨床總有效率,異質(zhì)性檢驗分析顯示各研究之間異質(zhì)性較小[P=0.12,I2=41%],采用固定效應模型進行分析,結(jié)果顯示兩組之間差異有統(tǒng)計學意義[OR=2.82,95%CI(1.73,4.60),P<0.000 1],說明參松養(yǎng)心膠囊可以提高臨床總有效率。詳見圖4。
圖4 參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征臨床總有效率Meta分析森林圖
2.5.2 平均心率 共有4篇[6-7,10,12]文獻報道了心率變化的具體數(shù)據(jù),異質(zhì)性分析顯示(P<0.000 01,I2=95%)各研究之間異質(zhì)性較大,采用隨機效應模型進行分析[MD=5.86,95%CI(-2.35,14.08),P=0.16],差異無統(tǒng)計學意義,表明參松養(yǎng)心膠囊在改善心室率方面不優(yōu)于西藥治療。詳見圖5。另有3篇[8-9,13]文獻只報道了心率改善例數(shù)的變化,沒有給出具體變化數(shù)據(jù)。
圖5 參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征平均心率Meta分析森林圖
2.5.3 不良反應 共有3篇[6-7,12]文獻報道了不良反應情況,異質(zhì)性方面分析各研究間異質(zhì)性較小[P=0.32,I2=12%],采用固定效應模型分析,顯示兩組間差異有統(tǒng)計學意義[OR=0.31,95%CI(0.14,0.68),P=0.004],提示參松養(yǎng)心膠囊較西藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征不良反應出現(xiàn)較少。詳見圖6。
圖6 參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征不良反應Meta分析森林圖
2.5.4 臨床總有效率發(fā)表偏倚情況 漏斗圖顯示左右不對稱,提示存在發(fā)表偏倚可能性大。偏倚來源于文獻[12],考慮與納入標準差異性較大及陰性結(jié)果有關(guān)。詳見圖7。
圖7 臨床總有效率Meta分析的漏斗圖
目前根據(jù)病情,病態(tài)竇房結(jié)綜合征主要以藥物提升心率及起搏器治療為主,常用西藥可引起快速型心律失常等不良反應,最終必須進行起搏器治療[5]。由于起搏器價格昂貴,不良反應較多,限制了其運用。細胞移植尚處于起步階段,療效不確切[14]。
參松養(yǎng)心膠囊是我國自主研制的針對心律失常治療的中成藥,主要由桑寄生、山茱萸、人參、麥冬、丹參、赤芍、酸棗仁、五味子、甘松、土鱉蟲、黃連、龍骨等中藥組成。基礎研究證實,其具有廣譜抗心律失常而無致心律失常作用; 同時具有非離子通道調(diào)節(jié)作用,可以改善竇房結(jié)及心肌傳導功能,縮短動作電位時程,抑制心房、心室電重構(gòu)[15],抑制心肌梗死后神經(jīng)重構(gòu)[16],顯示出“快慢兼治,整合調(diào)節(jié)”心律失常的系統(tǒng)效應。多項研究證實,參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征療效顯著[6-13]。
目前,尚無關(guān)于參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征臨床療效及安全性相關(guān)的Meta分析。本Meta分析對8項研究的臨床療效有效性合并效應量進行檢驗,結(jié)果顯示,參松養(yǎng)心膠囊可以提高治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床療效,改善臨床癥狀,不良反應較少。本研究分析的臨床終點療效及亞組分析呈現(xiàn)不一致,分析可能原因有:①多數(shù)研究采用病人主觀癥狀改善與否作為臨床終點療效,因此,存在受主觀意識影響的可能;②亞組分析采用平均心率為指標,本身具有客觀真實性,不受病人及研究者主觀意識影響。但亦具有劣勢(要求樣本量大、隨訪依從性、研究周期長等),而本次所納入的研究均存在樣本量少、隨訪周期短等不足,可能是導致臨床癥狀改善情況與平均心率改善情況不一致的原因。
由于本Meta分析所納入的大多數(shù)研究均未能區(qū)分病態(tài)竇房結(jié)綜合征病人中醫(yī)證型或者證型不統(tǒng)一,使得中成藥在中醫(yī)藥理論指導下進行臨床研究和應用的基本原則未能得到良好體現(xiàn)。本研究搜集到的文獻均為中文文獻,病例數(shù)較少,文獻質(zhì)量不高,存在許多不足,如隨機方法不明確、未使用盲法、樣本量少、隨訪周期短等。
由于臨床癥狀的變化情況是由研究者主觀判斷的,對藥物療效評定存在不確定性。而動態(tài)心電圖作為客觀輔助檢查,不受研究者或病人主觀影響,可以作為良好的療效評價指標。動態(tài)心電圖記錄的時間較長,反映出來的信息量較大,可以將病人頭暈、頭昏、黑朦、暈厥、阿-斯綜合征、心悸、胸悶等不適癥狀與動態(tài)心電圖作對比分析,證實與癥狀相關(guān)的心律失常,且可重復性強。有研究顯示,提升平均心率,可以改善病人臨床癥狀,減少黑矇、暈厥癥狀的出現(xiàn),改善病人生活質(zhì)量及預后。有分析顯示,在提升平均心率方面,參松養(yǎng)心膠囊無明顯優(yōu)勢[17],一方面有可能和納入分析的試驗樣本量過少有關(guān),另一方面病人病情輕重可能亦是影響因素,存在病情輕重不同致藥物治療效果無明顯差別的可能。
參松養(yǎng)心膠囊治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征的臨床療效證據(jù)比較充分,并具有較好安全性,但是臨床研究設計存在不完善,未來應開展設計嚴謹?shù)亩嘀行?、大樣本、隨機雙盲試驗研究,為中醫(yī)藥治療病態(tài)竇房結(jié)綜合征提供更多的依據(jù)。