喬瑞英

【摘要】目的 系統(tǒng)評(píng)價(jià)蘄蛇酶注射液治療腦梗死的有效性和安全性。方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、重慶維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、EMbase、PubMed、Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)限為建庫(kù)至2019年7月1日，收集蘄蛇酶注射液治療腦梗死的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）。由兩名研究者獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，進(jìn)行數(shù)據(jù)提取、偏倚風(fēng)險(xiǎn)和質(zhì)量評(píng)估，采用RevMan 5.3軟件對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)的Meta分析。結(jié)果 共納入10篇文獻(xiàn)，樣本總量為992例，試驗(yàn)組512例，對(duì)照組480例，納入研究總體質(zhì)量不高。Meta分析結(jié)果顯示：蘄蛇酶+常規(guī)治療腦梗死在總有效率上優(yōu)于常規(guī)治療（OR=3.88，95%CI[2.52～5.97]，P<0.00001）;蘄蛇酶+常規(guī)治療腦梗死在NIHSS評(píng)價(jià)方面優(yōu)于常規(guī)治療（MD=4.03，95%C[I3.04～5.02]，P<0.00001）;蘄蛇酶+常規(guī)治療在Barthel指數(shù)方面優(yōu)于常規(guī)治療（MD=20.52，95%CI[13，37～27.68]，P<0.00001）;納入研究報(bào)告的不良反應(yīng)均為輕度不良反應(yīng)（OR=1.42，95%C[I 0.76～2.67]，P=0.27），停藥進(jìn)行對(duì)癥處理后均好轉(zhuǎn)。結(jié)論 蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療腦梗死具有一定的療效，且不良反應(yīng)較少，應(yīng)用較為安全。但鑒于其納入研究證據(jù)質(zhì)量等級(jí)不高，對(duì)結(jié)論的可靠性會(huì)造成影響，應(yīng)謹(jǐn)慎使用研究結(jié)論;且研究結(jié)論仍需大樣本、多中心、設(shè)計(jì)科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)加以驗(yàn)證蘄蛇酶注射液治療腦梗死的療效和安性。

【關(guān)鍵詞】蘄蛇酶注射液;腦梗死;系統(tǒng)評(píng)價(jià);Meta分析

【中圖分類(lèi)號(hào)】R743.33 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095.6681.2020.16..05

Systematic review and Meta-analysis on randomized controlled trials on effectiveness and safety of aconiase Injection in treatment of cerebral infarction

QIAO Rui-ying

（Fujian Funeng Group General Hospital，F(xiàn)ujian Fuzhou 350025，China）

【Abstract】Objective To evaluate the efficacy and safety of python enzyme injection in the treatment of cerebral infarction.Methods Search the database of China Knowledge Network，China Biomedical Literature Database，Chongqing Weipu Chinese Science and Technology Journal Database，Wanfang Database，EMbase，PubMed，Cochrane Library，etc.The search time limit is to build the library until July 1，2019，collecting venom enzymes.A randomized controlled trial（RCT）of injections for the treatment of cerebral infarction.The literature was independently screened by two investigators for data extraction，risk of bias，and quality assessment.Meta-analysis of the included literature was performed using RevMan 5.3 software.Results A total of 10 articles were included.The total sample size was 992，the experimental group was 512，and the control group was 480.The overall quality of the included study was not high.Meta-analysis showed that python enzyme+conventional treatment of cerebral infarction was superior to conventional treatment in total effective rate（OR=3.88，95%CI[2.52～5.97]，P<0.00001）;python enzyme+conventional treatment of cerebral infarction NIHSS evaluation was superior to conventional treatment（MD=4.03，95%CI[3.04～5.02]，P<0.00001）;python enzyme+conventional treatment was superior to conventional treatment in Barthel index（MD=20.52，95%CI[13]，37～27.68]，P<0.00001）;all adverse reactions included in the study were mild adverse reactions（OR=1.42，95%CI[0.76～2.67]，P=0.27），and all of them improved after symptomatic treatment..Conclusion Aphid enzyme combined with conventional treatment of cerebral infarction has certain curative effect，and has fewer adverse reactions and is safer to apply.However，in view of the fact that the quality of the evidence included in the study is not high，the reliability of the conclusion will be affected.The research conclusions should be used cautiously;and the conclusions of the study still need to be verified by large-sample，multi-center，scientifically rigorous，high-quality randomized controlled trials.The efficacy and safety of snake enzyme injection in the treatment of cerebral infarction.

【Key words】Python enzyme injection;Cerebral infarction;Systematic evaluation;Meta-analysis

腦梗死（cerebral infarction，CI）又稱(chēng)為缺血性腦卒中，是指由于各種原因引起腦部血液供應(yīng)障礙，嚴(yán)重?fù)p傷了腦組織，處于壞死、缺氧缺血狀態(tài)，出現(xiàn)相應(yīng)的神經(jīng)組織損傷的臨床常見(jiàn)心腦血管疾病[1-2]。國(guó)內(nèi)外研究表明[3-4]，腦卒中已成為60歲以上人群的3大死因之一，我國(guó)每年有160萬(wàn)人因腦卒中而死亡，具有高致死率和致殘率的特點(diǎn)，約有50%的中風(fēng)患者梗死后導(dǎo)致血液供應(yīng)障礙，引起了大腦的記憶損害、認(rèn)知和行為功能障礙，嚴(yán)重影響了患者和其家屬的生活質(zhì)量[5]。對(duì)于此，探究腦梗塞臨床有效治療及康復(fù)方法成為了臨床研究的重點(diǎn)課題。

目前，腦梗死臨床上的西藥常規(guī)療法主要從溶栓、抗凝、抗血小板聚集、調(diào)節(jié)血壓、血糖和血脂、神經(jīng)保護(hù)、康復(fù)訓(xùn)練及心理治療、改善腦循環(huán)等方面著手[6]。而大量研究顯示[7-8]，具有活血化瘀功能的中藥注射劑對(duì)于治療腦梗死能夠產(chǎn)生良好的效果，且蘄蛇酶為尖吻蝮蛇毒中分離純化的凝血樣酶，在體內(nèi)主要發(fā)揮去纖維蛋白、抗凝的作用，靜脈注射蘄蛇酶能夠增強(qiáng)纖溶活性和溶栓能力，并具有腦保護(hù)作用，對(duì)于抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡額抑制血栓形成具有重要作用，因而蘄蛇

酶注射液已廣泛應(yīng)用于腦梗死患者的治療之中。因而本研究利用Meta分析方法，選擇總有效率、NIHSS評(píng)分、Barthrl指數(shù)為評(píng)價(jià)指標(biāo)，對(duì)國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究文獻(xiàn)進(jìn)行綜合分析，以明確蘄蛇酶注射液治療腦梗死的臨床有效性，科學(xué)指導(dǎo)臨床治療，促使患者早日康復(fù)。

1 資料與方法

1.1 研究方法

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究類(lèi)型：隨機(jī)抽取截止2019年7月底國(guó)內(nèi)外關(guān)于蘄蛇酶注射液治療腦梗死有關(guān)臨床研究;②研究對(duì)象：滿足最新版《腦血管疾病臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)》[9]、醫(yī)學(xué)組織頒布的《缺血性腦卒中診斷標(biāo)準(zhǔn)》[10]診，對(duì)年齡未有限制;③語(yǔ)種：中文或者英文;④干預(yù)措施：對(duì)照組接受西藥治療，試驗(yàn)組在這一基礎(chǔ)上再使用蘄蛇酶注射液;⑤結(jié)局指標(biāo)：臨床總有效率、不良反應(yīng)為臨床主要觀察指標(biāo);卒中量表（NIHSS）評(píng)分、Barthel指數(shù)為次要觀察指標(biāo)。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①診斷不明、數(shù)據(jù)不全或重復(fù)發(fā)表者;②學(xué)位論文、職稱(chēng)論文、個(gè)案總結(jié)、研究進(jìn)展類(lèi)論文等;③治療方法錯(cuò)誤;④沒(méi)有進(jìn)行分組對(duì)比實(shí)驗(yàn)、臨床設(shè)計(jì)不科學(xué);⑤診斷參照標(biāo)準(zhǔn)不科學(xué)，同時(shí)臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)不全面等研究;⑥嚴(yán)重的肝腎功能障礙者。

1.2 文獻(xiàn)檢索

檢索CNKI、CBM、WANFANG、VIP、PubMed、EMbase等常見(jiàn)的數(shù)據(jù)庫(kù);檢索時(shí)間從該數(shù)據(jù)庫(kù)建立之日到2019年7月底，英文庫(kù)則根據(jù)主題詞進(jìn)行檢索，例如，

“aconiase injection”“aconiase”“cerebral infarction”“Randomized Controlled Trial”，中文檢索詞為“蘄蛇酶”“蘄蛇酶注射液”“腦梗死”“腦梗塞”“腦栓塞”“腦栓塞”“腦血栓”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”。

1.3 資料提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩名評(píng)價(jià)者依照納入標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)在閱讀文獻(xiàn)題目和摘要后進(jìn)行交叉討論核對(duì)，如有爭(zhēng)議則通過(guò)與第三名評(píng)論員討論評(píng)定，重點(diǎn)統(tǒng)計(jì)研究對(duì)象、分組方法、納入標(biāo)準(zhǔn)、兩組不同干預(yù)方法、治療效果、不良反應(yīng)等信息?；贑ochrane Handbook 5.1[11]對(duì)所收集的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)與質(zhì)量評(píng)價(jià)，應(yīng)從如下幾方面著手：隨機(jī)序列的出現(xiàn)、受試者盲選方法、收集收據(jù)的完整性、報(bào)告總結(jié)誤差等，以此來(lái)為依據(jù)判斷分析所收集文獻(xiàn)的“偏倚風(fēng)險(xiǎn)”情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采取Review Manager 5.3對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)。以I2對(duì)所選取文獻(xiàn)的特異性進(jìn)行檢驗(yàn)，以O(shè)R表示二分類(lèi)變量有關(guān)資料，以MD表示連續(xù)型變量資料，以CI表示各種效應(yīng)，當(dāng)P>0.1，I2≤50%時(shí)，反映了相關(guān)研究結(jié)果之間異質(zhì)性較低，通過(guò)固定效應(yīng)模型;反之，則需要接受隨機(jī)效應(yīng)模型驗(yàn)證。采取漏斗圖（funnel plot）對(duì)潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析與評(píng)價(jià)。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程及結(jié)果

初步檢索得690篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)文獻(xiàn)后獲得219篇。按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，閱讀題目和摘要后動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、文獻(xiàn)綜述、會(huì)議論文個(gè)案報(bào)道后獲得190

篇文獻(xiàn);閱讀全文后剔除回顧性研究 3 篇、非隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)132篇、干預(yù)措施不符45篇。最終共納入10篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)文獻(xiàn)，均為中文文獻(xiàn)，樣本總量為992例，其中試驗(yàn)組512例，對(duì)照組480例。文獻(xiàn)篩選流程見(jiàn)圖1，納入研究基本信息見(jiàn)表1。

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià)

①隨機(jī)序列產(chǎn)生方法：翁碧海[12]、劉振倫[15]、陳中杰[16]、馬建芳[17]、李月紅[18]、張書(shū)寧[19]、毛祖湘[20]、楊芳[21]使用的隨機(jī)方法為僅描述為隨機(jī)，故評(píng)為“風(fēng)險(xiǎn)未知”。云孝慧[14]使用隨機(jī)數(shù)字表法，采用了恰當(dāng)?shù)碾S機(jī)方法，故評(píng)為“低風(fēng)險(xiǎn)”;王君富[13]使用的隨機(jī)方法為奇偶順序，隨機(jī)方法不當(dāng)，故評(píng)為“高風(fēng)險(xiǎn)”。

②分配隱藏：所選取的試驗(yàn)對(duì)象都是一種隱藏分配方式，屬于“風(fēng)險(xiǎn)未知”類(lèi)。

③對(duì)研究對(duì)象、治療方案實(shí)施者采用盲法：全部試驗(yàn)活動(dòng)都采取盲選方法，結(jié)果在一定程度上有所影響，所以屬于 “高風(fēng)險(xiǎn)”。

④對(duì)結(jié)果測(cè)量者采用盲法：各種試驗(yàn)活動(dòng)都是隱藏分配方式，所以屬于“風(fēng)險(xiǎn)未知”。

⑤結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性：各種研究項(xiàng)目中并未出現(xiàn)失訪人員，所以屬于“低風(fēng)險(xiǎn)”。

⑥選擇性報(bào)告研究結(jié)果：各種研究結(jié)果評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均出現(xiàn)在報(bào)告中，不存在選擇性報(bào)告，但是因難以獲取各種研究原始計(jì)劃，對(duì)是否存在選擇性研究難以準(zhǔn)確判斷，所以屬于“風(fēng)險(xiǎn)未知”。

⑦其它偏倚：重點(diǎn)評(píng)價(jià)基線資料的準(zhǔn)確性。各種試驗(yàn)資料是否具有可比性無(wú)從考證，所以屬于“風(fēng)險(xiǎn)未知”。具體見(jiàn)圖2，圖3。

2.3 結(jié)局指標(biāo)結(jié)果分析

2.3.1 總有效率Meta分析

納入的10項(xiàng)研究，8篇[12-15，18-21]文獻(xiàn)的研究結(jié)果進(jìn)行了總有效率的比較，異質(zhì)性檢驗(yàn)x2=9.64;I2=27%<50%，表明上述研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組的總有效率[OR=3.88;95%C（I 2.52～5.97），P<0.00001]，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)腦梗死治療的有效率優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖4。

2.3.2 NIHSS評(píng)分Meta分析

納入的10項(xiàng)研究，共有3篇[12，16，17]報(bào)道了NIHSS評(píng)分，異質(zhì)性檢驗(yàn)x2=236.06;I2=99%>50%，表明上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組的NIHSS評(píng)分[OR=4.03;95%CI（3.04～5.02），P<0.00001]，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)腦梗死治療在NIHSS評(píng)分改善方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖5。

2.3.3 Barthel指數(shù)Meta分析

納入的10項(xiàng)研究，共有2篇[16，17]報(bào)道了Barthel指數(shù)，異質(zhì)性檢驗(yàn)x2=35.06;I2=97%>50%，表明上述研究具有異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組的Barthel指數(shù)[OR=20.52;95%CI（13，37～27.68），P<0.00001]，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明蘄蛇酶聯(lián)合常規(guī)治療對(duì)腦梗死治療在 Barthel 指數(shù)改善方面優(yōu)于單純常規(guī)治療，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖6。

2.3.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況 Meta 分析

納入的10 項(xiàng)研究，共有4篇[12，17，18，21]報(bào)道了不良反應(yīng)，異質(zhì)性檢驗(yàn)x2=2.21;I2=0%

<50%，表明上述研究具有同質(zhì)性，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。試驗(yàn)組與對(duì)照組的不良反應(yīng)[OR=1.42;95%CI（0.76～2.67），P=0.27]，試驗(yàn)組優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明蘄蛇酶注射液無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)，安全性良好。見(jiàn)圖7。

2.4 偏倚性分析

以納入文獻(xiàn)中評(píng)價(jià)總有效率作漏斗圖進(jìn)行分析，所選文獻(xiàn)在圖中分布對(duì)稱(chēng)性較差，說(shuō)明可能存在小樣本效應(yīng)和發(fā)表偏倚，也有可能是納入研究樣本量不夠所致。見(jiàn)圖8。

3 討 論

腦梗死屬于中醫(yī)“中風(fēng)”范疇，病因?yàn)榕K腑功能失調(diào)，正氣虛弱，導(dǎo)致痰瘀阻滯，進(jìn)而致使風(fēng)火相煽，氣血逆亂，上沖犯腦發(fā)為中風(fēng)[22]。蘄蛇酶是指從尖吻蝮蛇包括五步蛇、蘄蛇的蛇毒中提純的一種凝血酶樣酶，約含20%～30%的糖蛋白，為抗血栓藥物之一，而蘄蛇酶注射液的主要成分為蘄蛇酶、三羥甲基氨基甲烷以及氯化鈉注射液制[23]。相關(guān)研究顯示[24-25]，蘄蛇酶注射液對(duì)于腦梗死患者具有溶栓、抗血小板聚集、降低血漿中纖維蛋白原濃度，進(jìn)而使凝血酶時(shí)間增加，從而改善血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)腦部血管微循環(huán)的良性調(diào)節(jié)。裴正斌等研究表明蘄蛇酶注射液的應(yīng)用可以避免腦缺血再灌注損傷的加劇，有利于改善腦神經(jīng)功能和促進(jìn)患者康復(fù)治療的進(jìn)程[26]。因此，蘄蛇酶對(duì)于腦梗死具有一定的治療效果，且報(bào)告的不良反應(yīng)僅為輕度的胃腸道不良反應(yīng)。

本研究總共納入了十個(gè)研究，對(duì)比患者一般資料差異較小（P>0.05）。其中，八篇重點(diǎn)研究了臨床總有效率，Meta分析結(jié)果反應(yīng)，選擇腦梗死患者，分別接受不同的治療方案，注射蘄蛇酶注射液的試驗(yàn)組臨床總有效率優(yōu)于對(duì)照組。治療安全性方面，只有四篇文章進(jìn)行了研究，所統(tǒng)計(jì)的不良反應(yīng)較輕，這反映了蘄蛇酶注射液臨床用藥安全。

本研究的局限性：①本研究哪入的研究文獻(xiàn)質(zhì)量不高，樣本量較小，使得本研究結(jié)果的可信度在一定程度上降低;②納入研究絕大部分僅提及隨機(jī)字樣，并未描述具體隨機(jī)方法，致使隨機(jī)序列生成條目中大多數(shù)研究屬于偏倚風(fēng)險(xiǎn)不確定的判斷標(biāo)準(zhǔn);③納入的研究中并未提及盲法的具體實(shí)施過(guò)程，在一定程度上影響了研究結(jié)果的客觀性;④所抽取的文獻(xiàn)大多數(shù)沒(méi)有對(duì)復(fù)發(fā)率進(jìn)行隨訪調(diào)查，難以預(yù)測(cè)蘄蛇酶注射液遠(yuǎn)期治療效果，臨床療效可信度較低;⑤研究未能進(jìn)行發(fā)表偏倚定量分析，且無(wú)法排除小樣本研究效應(yīng)對(duì)結(jié)果的負(fù)面影響。

綜上所述，蘄蛇酶注射液聯(lián)合常規(guī)治療治療腦梗死在臨床上的效果優(yōu)于單純常規(guī)治療，未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。但由于納入研究樣本量較少、質(zhì)量偏低等局限性，其結(jié)論的可靠性受到了一定程度的影響，需謹(jǐn)慎引用。且今后在研究設(shè)計(jì)、實(shí)施和報(bào)告上均應(yīng)規(guī)范科學(xué)操作，并設(shè)計(jì)高質(zhì)量、大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步加以驗(yàn)證蘄蛇酶注射液治療腦梗死的療效和安全性。

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