李小倩

心力衰竭是由于各種原因引起的心肌損傷，造成心室結構和功能的異常，最后導致心室泵血或充盈能力下降。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是指心力衰竭的持續(xù)狀態(tài)，其作為心血管疾病的發(fā)展的終末期階段也是心血管疾病致死的主要原因。由于運功耐力下降大多數CHF患者可出現呼吸困難、乏力，而受到體液潴留的影響，患者還可產生腹部或下肢水腫，或者并發(fā)肺瘀血、腎衰竭、肝硬化等，進而嚴重影響生活質量，因此該病已成為目前臨床醫(yī)生關注的熱點問題之一[1,2]。CHF的治療目的為緩解疾病進程，可針對冠心病、高血壓和老年性退行性心瓣膜病等病因進行針對性治療，目前臨床上以應用神經內分泌制劑輔以抗血小板及他汀類調脂藥物為主要治療原則。心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy，CRT)是一種在傳統(tǒng)心臟起搏器治療基礎上新增的一類雙心室起搏治療手段，可糾大部分患者心功能，改善其臨床癥狀，進而有效的降低其慢性心力衰竭患者的死亡率和再住院率，近年來其療效得到公認，也被廣泛應用于臨床治療[3]。然而盡管嚴格遵循CRT指南對患者進行治療，但少部分患者采用CRT治療后效果不盡人意。相關研究顯示術前篩選出符合CRT治療征患者，對于改善預后、節(jié)約醫(yī)療資源有重要意義[4]。既往常采用心功能指標、心電圖等對CRT的臨床療效進行評估，而對于生化指標方面的評估項目研究較少。血清胱抑素C(cystatin C，CysC)作為評估腎臟功能的靈敏指標，其含量升高被認為與腎臟功能發(fā)生損傷的表現；此外CysC也是獨立于其他危險因素及腎功能以外的心血管事件預測因子，在多種心血管疾病發(fā)生的病理生理過程中發(fā)揮著重要作用[5]。目前國內外臨床上關于CysC與CHF 行CRT患者預后的研究較少，本研究通過對我院就診收治的82例CHF行CRT植入術的患者做回顧性分析，分析血清CysC水平與慢性心力衰竭(CHF)患者心臟再同步化治療臨床預后的相關性。報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 通過對我院2013年1月至2016年7月就診收治的82例CHF行CRT植入術的患者臨床資料做回顧性分析，根據患者入院時的血清CysC水平分為低CysC組(即CysC<1.25 mg/dl)42例，高CysC組(即≥1.25 mg/dl)40例。全因死亡和心力衰竭再住院為隨訪終點。其中低CysC組男20例，女22例；年齡47～76歲，平均年齡(60.18±4.73)歲；高CysC組男21例，女19例；年齡46～78歲，平均年齡(60.23±4.75)歲。2組基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準：①所有患者符合《中國慢性心力衰竭》(2007版)中CHF的診斷標準[6]及歐洲心臟病學會(ESC)指南中[7]CRT治療的適應癥；②患者均無意識障礙；③臨床資料完整者。

1.2.2 排除標準：①合并急性感染或血液性系統(tǒng)疾病者；②心、肝、腎功能障礙者；③合并惡性腫瘤者；④合并其他嚴重疾患等導致預估壽命在1年內者；⑤嚴重出血傾向者。

1.3 方法 記錄所有患者的基本資料，包括年齡、性別、病程、心電圖、X線胸片、心臟超聲指標、藥物治療方案、入院時NYHA心功能分級等等，所有患者均常規(guī)行CRT治療。統(tǒng)計各組隨訪時間內預后情況，分析評價CRT術后患者心力衰竭再住院和全因死亡的影響因素。

1.4 觀察指標

1.4.1 血清N端B型腦鈉肽(NT-proBNP)：抽取患者空腹靜脈血3 ml，離心后取血清，采用免層析法，儀器選用SSJ-2型多功能免疫檢測儀，測定方法線性范圍：200～15 000 pg/ml。試劑盒購自瑞萊生物工程有限公司，嚴格按照試劑盒檢驗標準進行操作，測定值<250 pg/ml為正常值。

1.4.2 CysC：儀器采用日立ZX7M-7180型全自動生化分析儀進行檢測，抽取患者空腹靜脈血3 ml，37℃水浴3 min，離心(1 500 r/min，5 min)取血清，置于-70℃冰柜中保存，待檢測。采用酶聯免疫吸附測定法(ELISA)檢測各組患者CsyC濃度水平，嚴格按照試劑盒檢驗標準進行操作。測定值≤1.0 mg/L為正常值。

1.4.3 左心室射血分數(LVEF)：超聲心動圖指標采用邁瑞Mindray DC-N2s型彩色多普勒超聲心動儀進行檢測，頻率1.7～3.3 MHz?；颊呷∽髠扰P位，囑其保持平靜呼吸，接連胸導聯心電圖。使用M5s探頭于胸骨旁及心尖部，記錄二位狀態(tài)下胸骨旁左心室長軸切面、左心室短軸切面、心尖四腔切面、心尖二腔切面及心尖左心長軸切面的三個完整心動周期動態(tài)圖像以及左心室長軸M型靜態(tài)圖像。使用4 V探頭于心尖部，調整扇角、增益，使取樣范圍包容整個左心室，得到心尖四腔、兩腔及左心長軸切面的理想圖像后，囑患者屏住呼吸，采集連續(xù)3個心動周期的錐形圖像后組成左心室的完整三維容積圖像。在軟件下獲得患者LVEF。

2 結果

2.1 2組患者一般資料比較 隨訪至2017年8月，共有17例(20.73%)死亡，28例(34.15%)發(fā)生心力衰竭再住院。2組性別比、年齡、病程、既往冠心病史、心房顫動、左束支傳導阻滯、藥物治療(ACEI/ARB、β受體阻滯劑、洋地黃、利尿劑)、AST、ALT及入院時NYHA心功能分級Ⅲ、Ⅳ級例數間比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；高CysC組的NT-proBNP水平高于低CysC組，ACEI/ARB類藥物使用率、LVEF值、NYHA心功能Ⅱ級人數少于低CysC組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者一般資料比較

2.2 患者CRT術后全因死亡影響因素Cox逐步回歸分析 高水平的CysC、NT-proBNP、AST是CRT患者全因死亡的獨立危險因素，ACEI/ARB是其獨立保護因素(P<0.05)。見表2。

表2 CRT患者全因死亡影響因素Cox逐步回歸分析

2.3 CRT術后發(fā)生心力衰竭再住院影響因素Cox逐步回歸分析 高水平的CysC、NT-proBNP是CRT患者發(fā)生心力衰竭再住院的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 CRT術后發(fā)生心力衰竭再住院影響因素Cox逐步回歸分析

2.4 CysC水平與NT-proBNP水平、LVEF值的相關性分析 CysC水平與NT-proBNP水平呈正相關關系(r=0.524，P=0.021)，與LVEF值呈負相關關系(r=-0.519，P=0.024)。

3 討論

CHF是各種心臟病的最終發(fā)展階段，將引起呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)等功能，甚至發(fā)展為急性心肌梗死，因此該癥患者往往預后欠佳[8]。流行病學資料顯示，全球CHF患者達2 250萬，且每年新增病例數約為200萬。近年來隨著我國人口老齡化的加重，CHF的發(fā)病率也隨之增加，其已經成為威脅我國公眾生命健康的重要疾病之一，但其發(fā)病機制尚未完全明了。CRT是CHF患者常用治療方法，適應癥如下：120 ms，左心室的射血分數35%，NYHA分級Ⅲ、Ⅳ級心衰，充分藥物治療無效的患者。經大量臨床應用證明，CRT可有效的改善患者心功能，進而充分提高預后及生活質量。但在CRT的治療中，仍存在少部分患者療效較為遺憾，其臨床癥狀未得到改善，本研究隨訪至2017年8月，結果顯示共有17例死亡，28例發(fā)生心衰再住院，其復發(fā)率及死亡率分別為34.15%、20.73%，故對于術前篩選出符合CRT治療征最佳人群非常必要[9,10]。

CHF患者由于神經內分泌異常激活、血流動力學紊亂及長期應用利尿劑等可損傷腎臟，故在臨床上常把肌酐、尿素氮等作為評估腎功能靈敏指標，但是在腎小球輕度損傷和或損傷處于早期時，因腎臟的代償及儲備功能，可使肌酐、尿素氮水平升高不明顯或仍處于正常，導致肌酐、尿素氮等指標對于腎功能評價的靈敏度下降[11,12]。只有當腎臟嚴重受損才能出現肌酐、尿素氮水平明顯變化，故其不能有效的預測腎臟早期損害[13]。但是由于腎臟和腎器官之間有復雜的雙向關系，腎臟的儲備功能也就成為了影響CHF患者長期預后的重要因素之一，因此尋求準確的敏感度高的指標評價腎臟儲備功能對評估預判CHF患者預后有重要意義[14]。

CysC是一種半胱氨酸蛋白酶抑制劑，其在機體中的產生率較為恒定，機體各組織器官核細胞均可產生。與此同時CysC在膠原降解過程中發(fā)揮著重要的作用，因而部分學者認為 CysC可能是通過參與細胞外基質重塑，減慢基質代謝，阻止膠原蛋白的分解，從而參與心功能衰竭的發(fā)生與發(fā)展[15]。腎小球濾過是清除循環(huán)中的CysC唯一途徑，在近曲小管基本被完全分解和吸收，不會重新回到血液之中，故腎小球濾過率是決定CysC濃度的唯一因素。而且CysC濃度不會受到患者的飲食習慣、年齡、性別或炎癥疾病等各種外來因素的影響，具有極高的穩(wěn)定性，因此其對于腎小球濾過膜通透性早期變化及腎小球早期病變的診斷具有較高的靈敏度，也成為了近些年新興的評估腎功能的特異性生化指標[16]。心室重構作為CHF發(fā)生的病理基礎，而細胞外基質重構及心肌重構又是心室重構的發(fā)生機制。據相關研究報道，心肌膠原合成與降解失衡是細胞外基質重構的發(fā)生的主要機制，當心肌膠原降解多于合成時，可破壞生理膠原支架，當心肌膠原合成多于降解時，可引起心肌纖維化，因此干預細胞外基質重構已成為多種藥物治療CHF的共同作用機制。此外，近年來隨著研究的深入，學者們發(fā)現CysC和抑制酶前體活性、炎性反應發(fā)生、心血管系統(tǒng)的病理生理過程密切相關，是獨立于腎功能和其他危險因素之外的心血管不良事件發(fā)生的重要預測因子，其也成為了反應腎功能、心力衰竭程度的重要指標[17]。據相關研究報道，CysC是老年心血管疾病發(fā)生及死亡的獨立危險因素，并發(fā)現心肌梗死患者中的CysC水平明顯高于無梗死患者，可作為預測老年心血管疾病發(fā)生的及死亡的靈敏生化指標[18]。本研究結果顯示：高CysC組的NT-proBNP水平高于低CysC組，ACEI/ARB類藥物使用率、LVEF值、NYHA心功能Ⅱ級人數少于低CysC組(P<0.05)；表明CRT患者血清CysC水平與病情發(fā)展呈顯著的正相關性，也就是說CysC水平越高，患者病情越嚴重，其對于病情的發(fā)展有重要的評估價值。

而在本研究CRT患者術后全因死亡影響因素Cox逐步回歸分析結果中，顯示ACEI/ARB使用率高是其保護因素可提示為心衰患者的疾病進展和腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng)情況密切相關[19]，在既往尹杰[20]通過選取125例慢性心力衰竭患者，對其住院期間及出院6月內病死率和再住院率進行觀察，分析慢性心力衰竭患者預后是否受到血清胱抑素C水平影響，而對血清胱抑素C水平慢性心力衰竭患者近期預后的臨床研究中的結果顯示：高水平CysC是CHF近期預后的獨立危險因素(HR=21.854，95% CI:8.978～53.227，P<0.05)，在臨床上可作為慢性心力衰竭患者近期病死率增加的預測因子。而類似的，既往方存明等[21]通過研究155例肌酐正常的滿心心力衰竭患者血清CysC、NT-proBNP水平，探討慢性心力衰竭患者血清胱抑素C水平變化與預后的關系研究中，結果顯示：Cys C 和 NT-Pro BNP 兩種生化指標的最佳截點預測死亡事件的敏感性和特異性較接近，是預測慢性心力衰竭患者死亡事件的重要指標；并且兩種指標呈直線相關，也符合本研究結果。在本研究CRT術后發(fā)生心力衰竭再住院影響因素Cox逐步回歸分析結果中，可提示為提高CRT患者營養(yǎng)狀況、改善肝腎功能可改善CRT患者預后。這也和既往楊繩文等[22]研究結果相符。而NT-proBNP在臨床上常用于評估CHF患者心功能情況及預后，特異度較高，也與唐園園等[23]研究結果相符。本研究結果還示：CysC水平與NT-proBNP水平呈正相關關系，CysC水平與LVEF值呈負相關關系。NT-proBNP水平、LVEF值是臨床上常用于反映CHF患者預后的靈敏指標，已得到廣泛認可[24]。進一步可表明CysC與CHF患者的預后密切相關，可作為評估其預后的靈敏指標[25]。

綜上，CysC水平高低可反映心衰CRT患者的病情預后情況，對于術前CysC水平較高的心衰CRT患者發(fā)生心衰再住院和全因死亡的風險性較高，臨床應提前干預，可提高CRT治療療效。但是臨床上對于CysC具體臨界值尚未明確，本研究不足之處在于僅以1.25 mg/dl為臨界值，若要明確研究結論還需臨床進一步加大樣本含量并且延長研究時間進行探討；此外對于CysC對心血管疾病的確切作用機制尚處于初步研究階段，還需進一步探討。