莊 園1，劉紅旭，佟 彤，來曉磊，尚菊菊

《中國心血管病報告2018》[1]指出中國心血管病患病率處于持續(xù)上升階段，2016年心血管病死亡率仍居首位。近些年，缺血性心臟病發(fā)病率逐年上升，慢性缺血性心臟病已經上升為我國心力衰竭的首位致死因素，其5年病死率高達50%～84%，隨著年齡增高，缺血性心臟病的患病率顯著上升，在45～94歲年齡段人群，平均年齡增加10歲，其發(fā)病概率上升一倍，影響病人生活質量，給家庭及社會造成了嚴重的經濟負擔，成為心血管病領域的重要公共衛(wèi)生問題。慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是因心肌缺血、高動力負荷、心肌病等原因引起心肌損傷，造成心臟結構及功能產生改變，進一步導致心臟泵血或充盈功能降低的一組臨床綜合征，臨床上預后較差，是眾多心血管疾病發(fā)展的終末階段[2]。國家級名老中醫(yī)、首都國醫(yī)名師許心如教授根據多年臨床經驗，提出氣虛水停是貫穿CHF各階段的核心病機，并首創(chuàng)瀉肺利水法組方益氣瀉肺利水合劑治療CHF[3]。瀉肺利水合劑已在臨床廣泛應用，具有較好的臨床療效，目前針對缺血性心力衰竭臨床試驗尚少，本研究以瀉肺利水合劑為主方，探討其對慢性缺血性心力衰竭病人的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 病例來源 入選2017年1月—2018年9月于首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院心血管科的住院病人72例，并經北京中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會批準(倫理批號：2016BL-016-02)，均簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

1.2.1 缺血性心臟病診斷標準 參照《內科學》[4]具有胸悶胸痛等臨床表現或心臟缺血證據，且符合下列標準任意一條：①冠狀動脈造影或冠狀動脈血管造影(CTA)提示冠狀動脈狹窄>50%；②經皮冠狀動脈介入治療和/或冠狀動脈旁路術治療；③有陳舊性心肌梗死病史。

1.2.2 CHF診斷標準 參照中華醫(yī)學會心血管病學分會《慢性心力衰竭診斷治療指南》[5]，根據紐約心臟協(xié)會心功能分級(New York Heart Association，NYHA)進行CHF分級。

1.2.3 中醫(yī)診斷及辨證標準 診斷參考《中醫(yī)內科學》[6]，中醫(yī)證候診斷及辨證標準參照《中醫(yī)臨床診療術語(疾病部分、證候部分、治法部分)》[7](中華人民共和國國家標準GB/T16751.2-1997)。

1.3 納入標準 ①符合缺血性心臟病診斷標準；②符合CHF西醫(yī)診斷及中醫(yī)診斷辨證標準；③NYHA分級Ⅱ級、Ⅲ級的病人；④符合下述一項即可：左室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%；左室舒張末內徑(left ventricular end diastole，LVED)男性≥55mm，女性≥50mm；N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)>450 pg/mL(年齡<50歲)、NT-proBNP>900pg/mL(50歲≤年齡≤75歲)或NT-proBNP>1 800 pg/mL(年齡>75歲)；⑤年齡18～85歲；⑥病人和/或家屬愿意參加本試驗，并同意簽署知情同意書；⑦治療前1個月應未服中藥湯劑及中成藥，正常飲食，無酗酒。

1.4 排除標準 ①嚴重肝腎功能障礙導致心力衰竭者(肝酶大于正常值3倍，血肌酐>221 μmol/L)；②嚴重消耗狀態(tài)或惡性腫瘤等病人；③妊娠期、哺乳期婦女或有妊娠計劃者；④對試驗藥物可疑或明確過敏；⑤近3個月內參加其他臨床研究者；⑥合并嚴重疾病，如急性心肌梗死、心源性休克、嚴重室性心律失常、非缺血性心臟病、縮窄性心包炎、心包填塞、肺栓塞等。

1.5 剔除標準 ①凡在入組后發(fā)現不符合試驗方案者；②依從性較差，不按方案服藥的病人；③試驗期間更改或加用其他藥物，有可能影響本研究結果者。

1.6 脫落標準 因下述任一原因未完成臨床方案的入組病例應視為脫落：①研究者勸其退出(依從性差；出現嚴重的合并癥或并發(fā)癥；嚴重不良反應)；②受試者自行退出(病人個人意愿變化等)；③失訪。

1.7 終止試驗標準 試驗終止是指臨床試驗尚未按計劃結束，中途停止全部試驗。試驗終止的目的主要是為了保護受試者權益，保證試驗質量，避免不必要的損失，符合下述任意一條即終止試驗：①試驗中發(fā)生嚴重安全性問題；②有證據證明試驗用藥物無效，不具有臨床價值，應終止試驗，避免延誤受試者的有效治療，同時避免不必要的經濟損失；③因故無法保證試驗受試者安全；④在試驗中發(fā)現該方案有重大失誤，難以評價藥物效應，或者該方案在實施中發(fā)生了重大偏差，再繼續(xù)下去難以評價藥物療效。

1.8 隨機分組方法 將符合入組標準的病人按隨機數字表法分為治療組和對照組。采用SAS 8.1Proc Plan程序給定種子數，按治療組∶對照組=1∶1的比例生成隨機數字表，由隨機數字表產生治療組和對照組的分組代碼，研究者按順序號依次納入受試者，根據分組代碼決定受試者分別進入不同的分組。

1.9 盲法的實施 本研究采用單盲法，試驗藥和對照藥劑型、顏色、味道方面相同，為保證受試者不知道自己是在試驗組還是對照組，容納器具為統(tǒng)一的玻璃瓶，使受試者始終處于盲態(tài)。臨床試驗結束后，由專門錄入人員完成數據錄入并鎖定數據，將統(tǒng)計數據交由獨立的統(tǒng)計人員進行統(tǒng)計分析，整理統(tǒng)計分析報告，待完成統(tǒng)計分析后得出臨床研究報告。

1.10 樣本量估算 本研究為探索性研究，因之前無相關臨床研究，選取樣本量為120例，按1∶1分組進行臨床觀察，并按照20%脫落率進行估計，擬納入病例72例，其中對照組36例，治療組36例。

1.11 干預方法 所有病人依據《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[5]及《冠心病合理用藥指南》[8]進行規(guī)范化治療，包括利尿劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、醛固酮受體拮抗劑、抗血小板聚集及他汀類等藥物。

治療組在基礎治療上加用瀉肺利水合劑，組方：黃芪30 g，太子參30 g，葶藶子30 g，桑白皮30 g，云苓皮30 g，防己6 g，車前子30 g，水紅花子15 g，赤芍10 g，五加皮6 g。每日2次，每次100 mL，連續(xù)口服(14±2)d。對照組予低劑量瀉肺利水合劑(藥味與治療組相同，每味藥用量為1 g)，每日2次，每次100 mL，連續(xù)口服(14±2)d。

1.12 觀察指標

1.12.1 NT-proBNP 于入組24 h內、療程結束后分別抽取入組病人晨起空腹外周靜脈全血5 mL，NT-proBNP測試儀器選用Cobas h 232(05533643190)，檢測方法為酶聯免疫吸附法，具體操作嚴格按試劑盒說明書進行。

1.12.2 中醫(yī)證候積分 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[9](2002年版)，選取心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫、自汗、盜汗、胸悶、口干、氣喘、咳嗽、咯痰、尿少、畏寒肢冷、煩躁不安、腹脹共15個癥狀進行評分，無計1分，輕度計2分，中度計3分，重度計4分。

1.12.3 心功能指標檢測 受試者入組24 h內、療程結束后由我科固定的、經技術培訓的專業(yè)超聲科醫(yī)師采集兩組受試者超聲心動圖信息。超聲心動圖測量儀器選用常規(guī)M型、二維及多普勒超聲心動圖機(PHILIPS IE33)，測定LVED，采用辛普森法測量LVEF。

2 結 果

2.1 病人納入情況及基線資料 本研究共計納入首都醫(yī)科大學附屬北京中醫(yī)醫(yī)院符合納入標準的住院病人76例，脫落4例，治療組38例，對照組34 例，無剔除、脫落、中止試驗病人。治療組年齡(68.00±9.90)歲，男占47.37%；對照組年齡(71.15±10.20)歲，男占47.06%。兩組人口學特征、測量指標、藥物應用、生化指標等基線資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組基線情況比較(±s)

注：1 mmHg=0.133 kPa。

2.2 血漿NT-proBNP比較 治療組與對照組治療前NT-proBNP水平比較，差異無有統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。組內NT-proBNP水平比較，治療后治療組、對照組NT-proBNP水平均低于治療前水平，差異均具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較，治療組治療后NT-proBNP降幅高于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。統(tǒng)計學方法應用非參數檢驗。詳見表2。

表2 兩組治療前后NT-proBNP比較(±s)

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組比較，②P<0.05。

2.3 中醫(yī)療效指標

2.3.1 中醫(yī)證候積分 治療組與對照組治療前中醫(yī)證候積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。組內中醫(yī)證候積分比較，治療組、對照組治療后中醫(yī)證候積分均低于治療前，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較，治療組治療后中醫(yī)證候積分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。統(tǒng)計學方法應用非參數檢驗。詳見表3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分比較(±s) 單位：分

與本組治療前比較，①P<0.05；與對照組治療后比較，②P<0.05。

2.3.2 中醫(yī)癥狀積分比較 統(tǒng)計學方法均采用非參數檢驗方法。兩組病人入組時心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫、自汗、盜汗、胸悶、口干、氣喘、咳嗽、咯痰、尿少、畏寒肢冷、煩躁不安、腹脹共15個癥狀積分比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，組間具有可比性。組內比較，治療組、對照組治療后心悸、氣短、疲倦乏力、面肢浮腫、自汗、盜汗、胸悶、口干、氣喘、咳嗽、咯痰、尿少、畏寒肢冷、煩躁不安、腹脹共15個癥狀積分均低于治療前水平，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。組間比較：治療組治療后心悸、盜汗、面肢浮腫、口干、氣喘、咳嗽、尿少、畏寒肢冷癥狀積分低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后中醫(yī)癥狀積分比較(±s) 單位： 分

(續(xù)表)

癥狀組別 例數治療前治療后差值P咳嗽治療組382.37±0.881.66±0.63①0.63±0.750.007對照組342.06±0.811.32±0.470.74±0.900.009咳痰治療組382.29±0.871.47±0.560.84±0.820.006對照組342.44±0.791.21±0.411.24±0.860.036尿少治療組382.37±1.021.24±0.49①0.89±0.650.016對照組342.18±0.671.65±0.600.53±0.610.042畏寒肢冷治療組381.97±0.881.16±0.44①0.32±0.640.015對照組341.80±0.411.74±0.450.06±0.240.157煩躁不安治療組381.53±0.601.08±0.360.32±0.470.028對照組341.56±0.701.21±0.410.35±0.600.003腹脹治療組381.55±0.600.97±0.280.58±0.640.003對照組341.47±0.710.97±0.300.50±0.750.012

與對照組治療后比較，①P<0.05。

2.4 心功能評價指標 治療組與對照組治療前LVED比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。組內LVED比較，治療組、對照組治療后LVED均低于治療前水平，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較，治療組治療后LVED低于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療組與對照組治療前LVEF比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性；組內比較，治療組、對照組治療后LVEF均高于治療前水平，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；組間比較，治療組治療后LVEF高于對照組，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組治療前后心臟超聲指標比較(±s)

2.5 安全性評價 72例病人服藥期間安全性療效評價1級，無不良反應。治療前后一般體格檢查心率、血壓、體溫、呼吸頻率未見明顯異常。治療前后病人肝腎功指標未見明顯異常。

3 討 論

歷代中醫(yī)古籍中并無“心力衰竭”一詞的記載，但對其臨床表現、病因病機及治療方法早有論述。如《金匱要略·水氣病脈證》曰：“心水者，其人身重而少氣，不得臥，煩而躁，其人陰腫”，言明其病為“水”，其位在“心”，認為腫系“心水”。許心如教授根據多年臨床經驗，提出氣虛水停是CHF首要的病機[10]。心肺同居上焦，聯系密切，心氣受損，經脈不暢，故肺臟受損，使水液代謝異常，水飲阻肺，肺氣上逆則咳喘，勞則耗氣，動則心悸喘憋，故益氣瀉肺利水為CHF治法之核心[11]。瀉肺利水合劑已應用于臨床治療CHF多年，已有臨床試驗提示瀉肺利水合劑能夠有效改善CHF病人的臨床癥狀，提高生活質量，改善預后[12-13]?；A實驗顯示瀉肺利水合劑可以減輕內質網應激、減少細胞凋亡、改善病人代謝組學產物，揭示瀉肺利水合劑治療CHF可能的療效機制[14-17]。但臨床觀察針對各種原因引起的CHF臨床研究較少，本研究探討瀉肺利水合劑在缺血性心臟病引起慢性心力衰竭的治療作用。

本研究選用NT-proBNP作為觀察指標。相關研究表明NT-proBNP是B型鈉尿肽前體分裂后沒有活性的末端片段，NT-proBNP能反映BNP通路激活，相對于腦鈉肽(BNP)，其在臨床可以被準確測量，其具有半衰期長、性質穩(wěn)定的特點，在臨床中廣泛應用，是目前臨床上心力衰竭的診斷標準之一，其表達可在一定程度反映CHF病人左室重構[18]，在指導心力衰竭的診斷和預后判斷中具有重要的臨床意義[19-22]。本研究中治療組NT-proBNP下降幅度高于對照組，提示瀉肺利水合劑在CHF規(guī)范化治療的基礎上可降低NT-proBNP水平，同時，本研究還顯示治療組中醫(yī)證候及癥狀積分下降優(yōu)于對照組，提示瀉肺利水合劑可以在規(guī)范化治療的基礎上進一步改善病人的臨床癥狀。兩組均可降低LVED，提高LVEF，但組間療效差異無統(tǒng)計學意義，考慮可能與病人年齡基線高、心臟器質性改變難恢復性、臨床觀察周期短以及樣本量較少有關。中醫(yī)在辨證論治上的優(yōu)勢使臨床癥狀改善更加顯著。本研究選取氣虛水停證CHF病人，治法為益氣瀉肺利水，方選瀉肺利水合劑，方中黃芪補益元氣，扶正固本，該藥補而不滯，兼有行濕之功；太子參補肺脾之氣；桑白皮、葶藶子、車前子瀉肺行水，除胸中痰飲，化痰平喘利水；赤芍、水紅花子活血利水以通血脈；甘草調和諸藥，諸藥合用共奏益氣瀉肺利水之效。方中祛邪與扶正兼顧，補充心肺之氣，上焦氣機調達，心神得養(yǎng)，血脈暢通則心悸癥狀改善；肺氣宣降恢復，水道通調，則氣喘改善；陰津分布更加平衡，口干癥狀改善；體內陽氣得到進一步恢復，水濕得化，則面肢浮腫、尿少等癥狀改善。

本研究結果顯示，瀉肺利水合劑可以降低CHF病人血清NT-proBNP水平，改善中醫(yī)證候評分及心功能。在規(guī)范化治療基礎上，降低慢性缺血性心力衰竭氣虛水停證病人NT-proBNP，改善臨床癥狀，應用安全，具有改善預后及提高生活質量的潛在研究價值。