宋忠舉

急性心肌梗死是臨床常見急危重癥，其中急性ST段抬高型心肌梗死危險性更高，因其病理基礎(chǔ)是冠狀動脈完全性閉塞致全層或接近全層的心肌壞死，故也稱為透壁性心肌梗死。ST段抬高是急性透壁性心肌梗死的典型心電圖表現(xiàn)，關(guān)于急性透壁性心肌梗死的ST段抬高機(jī)制，目前仍沒有一個完全公認(rèn)的理論。第7版《診斷學(xué)》中有“除極受阻學(xué)說”、“損傷電流學(xué)說”的機(jī)制解釋，而第9版《診斷學(xué)》則直接將其機(jī)制簡單敘述為“通常認(rèn)為與損傷電流有關(guān)”，未行進(jìn)一步闡述。以上2種機(jī)制解釋均不易被學(xué)習(xí)者所理解。隨著心臟及心肌細(xì)胞電生理學(xué)研究的發(fā)展，基于新的實驗依據(jù)和理論基礎(chǔ)的機(jī)制闡述則讓學(xué)習(xí)者易于理解和掌握。本文對3種主流的急性透壁性心肌梗死的ST段抬高機(jī)制進(jìn)行了詳細(xì)闡述，并對“離子流學(xué)說”的機(jī)制展開討論，希望能為正確理解急性透壁性心肌梗死ST段抬高的機(jī)制提供指導(dǎo)。

1 除極受阻學(xué)說

當(dāng)部分心肌受損時，產(chǎn)生保護(hù)性除極受阻，即大部分正常心肌除極后呈負(fù)電位時，而損傷心肌不除極，仍為正電位，結(jié)果出現(xiàn)電位差，產(chǎn)生從正常心肌指向損傷心肌的ST向量，使面向損傷區(qū)(圖1中暗點區(qū))的導(dǎo)聯(lián)出現(xiàn)ST段抬高(圖1)[1]。

圖1 除極受阻引起ST段抬高

2 損傷電流學(xué)說

心肌發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害時，導(dǎo)致靜息期細(xì)胞膜極化不足，從而使細(xì)胞膜外正電荷分布較少而呈相對負(fù)電位，而正常心肌由于充分極化，使細(xì)胞膜外正電荷分布較多而呈相對正電位，二者之間因有電位差而產(chǎn)生“損傷電流”。如將電極放于損傷區(qū)(圖2中暗點區(qū))，即可描記出低電位的基線。當(dāng)全部心肌除極完畢時，此區(qū)完全處于負(fù)電位而不與正常心肌區(qū)之間產(chǎn)生電位差，于是等電位的ST段就高于除極前低電位的基線，形成ST段相對抬高(圖2)[1]。而在《黃宛臨床心電圖學(xué)》第6版中，以上內(nèi)容被描述為“舒張期損傷電流”，并且作者引入了“補償電位”的概念(圖3)，使機(jī)制的解釋變得復(fù)雜化，反而不好理解。另一方面，作者同時引入了“收縮期損傷電流”的概念來共同解釋ST段抬高的機(jī)制，認(rèn)為靜息膜電位降低的損傷心肌細(xì)胞，0相上升速度及振幅都降低，動作電位時限縮短，2相處于不全除極狀態(tài)，較完全除極的正常心肌細(xì)胞膜電位更高，形成ST段抬高，提示心電圖記錄有一部分是確實的正性ST向量(圖4)。該作者認(rèn)為，損傷型ST段偏移是“舒張期損傷電流”及“收縮期損傷電流”的綜合結(jié)果[2]。

圖2 “損傷電流”引起ST段抬高

損傷心室肌細(xì)胞極化程度低，記錄電極位于TQ向量的負(fù)側(cè)，故TQ段應(yīng)壓低。臨床心電圖通過輸入“補償電位”使TQ段回至原來基線，當(dāng)心室肌全部除極后損傷心肌與正常心肌間膜電位沒有差別，ST段卻因“補償電位”而升高，完全復(fù)極后則回至基線。ST段的升高實因TQ段壓低的補償電位而成，所以稱為補償性ST段升高

圖3 “舒張期損傷電流”致心電圖ST段偏移機(jī)制

Fig.3 Mechanism of ST segment shift caused by “diastolic injury current”

損傷心肌細(xì)胞膜靜止電位低，除極的0相上升速度(dv/dt)及振幅降低，2相處于不全除極狀態(tài)，較之完全除極正常心肌細(xì)胞膜電位更高，心電圖記錄一正性ST向量，使ST段升高

圖4 “收縮期損傷電流”致ST段偏移機(jī)制

Fig.4 Mechanism of ST segment shift caused by “systolic injury current”

3 離子流學(xué)說

“離子流學(xué)說”即“心室復(fù)極平臺期跨壁離散學(xué)說”，該學(xué)說認(rèn)為，急性心肌缺血時，缺血區(qū)心肌細(xì)胞膜上Ito增大，而Ito是復(fù)極1相的主要電流，且Ito通道在內(nèi)外膜心肌上分布密度不均，外膜高于內(nèi)膜，所以正常生理情況下內(nèi)外膜復(fù)極不同步。而在透壁性心肌缺血時，心外膜Ito明顯增大，1相下降幅度大，使經(jīng)L型鈣通道內(nèi)流的鈣離子減少或消失，導(dǎo)致心外膜平臺期縮短或丟失，心外膜復(fù)極加快而呈正電位，內(nèi)外膜之間的電位差引起ST段抬高(圖5)；同時心肌缺血時心肌細(xì)胞ATP敏感性鉀通道(ATP-sensitive K channels，KATP)激活開放，鉀離子外流加大，這也加快缺血區(qū)心肌細(xì)胞的復(fù)極[3]。

圖5 ST段抬高的細(xì)胞電生理機(jī)制

4 討論

對于“除極受阻學(xué)說”，現(xiàn)在可以明確給予否定，因為損傷心肌并非不除極，這從急性透壁性心肌梗死ST段抬高的導(dǎo)聯(lián)存在R波可以證實，不除極的是完全壞死的心肌。

“損傷電流學(xué)說”有一定的可借鑒性，但用“損傷電流”來導(dǎo)出心電圖“描記出低電位的基線”，不如直接表述為“損傷區(qū)電壓低”而“描記出低電位的基線”更好理解；同時，“收縮期損傷電流”的描述中“2相處于不全除極狀態(tài)”的表述不妥，2相是復(fù)極期中的平臺期，不是除極狀態(tài)，且正常2相時膜電位基本停滯于0 mV左右。Vincent等[4]、Kleber等[5]在動物實驗中應(yīng)用一種直流耦聯(lián)放大器測試技術(shù)發(fā)現(xiàn)，損傷電流引起的是心電圖TP或TQ段的壓低而不是ST段的抬高。另外，“損傷電流學(xué)說”不能有效解釋Brugada波、早復(fù)極等引起的ST段抬高，因為后兩者并不存在“損傷電流”。

“離子流學(xué)說”是目前具有較充分實驗依據(jù)和理論基礎(chǔ)的學(xué)說[3]。但是，應(yīng)該將 “心內(nèi)膜心肌、心外膜心肌”準(zhǔn)確表述為“心內(nèi)膜下心肌、心外膜下心肌”。因為在解剖學(xué)中，心內(nèi)膜由內(nèi)皮和內(nèi)皮下層(結(jié)締組織)、心外膜由間皮和間皮下結(jié)締組織構(gòu)成，均沒有心肌組織。并且，顧春英[3]的表述“按物理學(xué)原理，電流從高電位向低電位方向流動，從心內(nèi)膜向心外膜方向流動，即指向探查電極，記錄心電圖ST段抬高”是不準(zhǔn)確的。在“離子流學(xué)說”中，心外膜下心肌平臺期縮短或丟失，心外膜下心肌復(fù)極快，心外膜下心肌的膜外電位快速轉(zhuǎn)為正電位以恢復(fù)心肌細(xì)胞外正內(nèi)負(fù)的極化狀態(tài)(注意：電極記錄的電位是細(xì)胞的膜外電位！)，故心外膜下心肌處為正電位(即高電位)，正確表述應(yīng)該是“電流從心外膜向心內(nèi)膜方向流動，心外膜下心肌是‘電源’，心內(nèi)膜下心肌是‘電穴’，檢測電極對向電源產(chǎn)生向上的波形，故平臺期心外膜電極記錄的電壓高，從而出現(xiàn)ST段抬高”；或者可以總結(jié)為“除極時除極方向指向的探查電極記錄到向上的波形，復(fù)極時復(fù)極方向背離的探查電極記錄到向上的波形，這可以明確從單個細(xì)胞除極、復(fù)極的波形變化中得到證實?！?圖6)

箭頭示除極與復(fù)極的方向

Fig.6Relationship between the orientation of single cardiac myocyte detection electrode and the wave direction of depolarization and repolarization

“離子流學(xué)說”既可以解釋急性透壁性心肌缺血所致ST段抬高，也可以解釋Brugada波、早復(fù)極等引起的ST段抬高，因此，“離子流學(xué)說”是目前最合理的學(xué)說，筆者認(rèn)為可以作為通用的理論進(jìn)行推廣。

下面對“離子流學(xué)說”的理論及其依據(jù)再做一個詳細(xì)的敘述。

(1) 心電圖的ST段和ST段抬高。心電圖的ST段是指QRS終點到T波起點的一段，反映心室復(fù)極的早期，代表心室緩慢復(fù)極過程。ST段一般位于等電位線上，但可發(fā)生輕度偏移。臨床上對ST段的偏移有正常范圍的界定：任何導(dǎo)聯(lián)ST段下移應(yīng)≤0.05 mV；V1、V2導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≤0.3 mV，V3導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≤0.5 mV,其他任何導(dǎo)聯(lián)ST段抬高≤0.1 mV。

(2) 參與心肌細(xì)胞復(fù)極過程的離子通道和離子流(圖7)[6]。參與正常心室肌細(xì)胞復(fù)極過程的離子通道有以下幾種：① 瞬間外向鉀通道(Kto)；② L型鈣通道；③ 慢鈉通道；④ 內(nèi)向整流鉀通道；⑤ 延遲整流鉀通道；⑥ 平臺鉀通道。此外，還有Na+-Ca2+交換體、生電性Na+泵也參與心室肌細(xì)胞復(fù)極。心室肌細(xì)胞復(fù)極化過程包括1、2、3期。1期即快速復(fù)極初期，膜電位迅速恢復(fù)到0 mV左右，歷時約10 ms。復(fù)極的機(jī)制是鈉通道的失活和瞬間外向鉀通道(Kto)的激活。Kto通道激活產(chǎn)生一種短暫的一過性外向電流Ito，K+外流是Ito的主要離子成分，由電壓門控鉀通道Kto1介導(dǎo)；Clˉ內(nèi)流也參與其中，由鈣激活的氯通道Kto2介導(dǎo)。在心外膜下心肌Ito電流很明顯，使動作電位(action potential，AP)出現(xiàn)明顯的尖峰；在心內(nèi)膜下心肌中該電流很弱，1期幾乎看不到。2期又稱緩慢復(fù)極期，由于內(nèi)向電流與外向電流基本平衡，復(fù)極過程非常緩慢，膜電位基本停滯于0 mV左右，記錄的圖形比較平坦，故又稱平臺期，持續(xù)約100～150 ms，此期的內(nèi)向電流有3個：① 經(jīng)L型鈣通道的Ca2+流ICa-L；② 經(jīng)Na+-Ca2+交換體形成的INa/Ca；③ 慢鈉通道電流。其中ICa-L最重要，它失活緩慢(失活時間常數(shù)在100 ms左右)，持續(xù)于整個平臺期。INa/Ca在平臺期是內(nèi)向電流，參與平臺期的維持并增加平臺的高度。慢鈉通道電流是一個對河豚毒素(tetrodotoxin，TTX)高度敏感的鈉電流，低濃度的TTX(10-7mmol/L)便可明顯縮短浦肯野細(xì)胞AP的平臺，但不影響0期上升的速度。此期的外向電流也有3個：① 內(nèi)向整流鉀通道電流(IK1)；② 延遲整流鉀通道電流(IK)；③ 平臺鉀通道電流(IKp)，其中IK是主要的外向電流。IK包括超速激活延遲整流鉀通道電流(IKur)、快激活延遲整流鉀通道電流(IKr)和慢激活延遲整流鉀通道電流(IKs)3個成分，其中，IKr激活迅速，內(nèi)向整流明顯；IKs激活緩慢，但電流幅度大，為前者的10倍左右。3期又稱快速復(fù)極末期，此期是由于L型鈣通道關(guān)閉致Ca2+內(nèi)流停止，而K+外流進(jìn)行性增加所致。此期內(nèi)心室肌細(xì)胞膜的復(fù)極速度加快，膜電位由平臺期的0 mV左右迅速恢復(fù)到-90 mV，完成復(fù)極過程，歷時100～150 ms。參與此期復(fù)極的外向電流有3個：① 延遲整流鉀通道電流(IK)；② 內(nèi)向整流鉀通道電流(IK1)；③ 生電性Na+泵電流。3期復(fù)極的早期主要是IK的作用，它導(dǎo)致平臺期的終止和觸發(fā)3期復(fù)極，直至3期復(fù)極膜電位降至-50 mV左右才關(guān)閉。而3期復(fù)極的后期IK1的作用加強(qiáng)，增加了K+外流而加速復(fù)極，最后使復(fù)極完成。其中，1、2期與心室復(fù)極早期及緩慢復(fù)極過程相關(guān)，主要影響和參與心電圖ST段的形成。

圖7 心室肌細(xì)胞動作電位期間的膜電流

(3) 急性缺血時心室肌細(xì)胞復(fù)極相關(guān)離子通道和離子流的變化。蘇顯明等[7]研究表明，急性心肌缺血早期犬左室內(nèi)、中、外3層心肌細(xì)胞的Ito增大，均以心外膜下心肌細(xì)胞最明顯。游斌權(quán)[8]研究表明，在模擬缺血條件下，3層心肌細(xì)胞ICa-L受到明顯抑制，心外膜下心室肌細(xì)胞減少超過M細(xì)胞(中層心肌細(xì)胞)及心內(nèi)膜下心室肌細(xì)胞。齊書英[9]研究表明，急性心肌缺血及梗死區(qū)心肌細(xì)胞INa電流密度下降，INa穩(wěn)態(tài)失活曲線左移和失活后再恢復(fù)延遲，提示鈉通道電流在急性心肌缺血和心肌梗死后受到抑制。而K+離子通道對急性缺血的反應(yīng)最快、反應(yīng)程度最重，急性心肌缺血時K+的跨膜外流增加，使心肌細(xì)胞動作電位時程縮短[10]。另外，正常非缺血情況下不參與心肌復(fù)極過程的ATP敏感的鉀通道(KATP)在心肌缺血時被激活，KATP為代謝性調(diào)節(jié)K+外流的通道，對機(jī)體細(xì)胞的功能具有重要的調(diào)節(jié)意義，為一種重要的內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制。該通道對K+有高度的選擇性。通道功能受細(xì)胞內(nèi)ATP/ADP的比率、Mg2+和G蛋白的調(diào)控。ATP抑制通道開放，正常生理情況下，心肌細(xì)胞內(nèi)有3～4 mmol/L的ATP，足以抑制其活性，而使通道處于失活狀態(tài)，僅在缺氧、能量耗竭及ATP減少時，通道才逐漸被激活而開放，引起K+外流，使動作電位時程縮短，從而減弱心肌收縮，保護(hù)受損心肌[6]。Gima等[11]用含有165個LRd(Luo-Rudy dynamic)模型細(xì)胞的心肌纖維研究了不同部位心肌細(xì)胞心電圖的單相特性，發(fā)現(xiàn)Ito的密度從心內(nèi)膜到心外膜是逐漸增加的，而且心外膜下心肌細(xì)胞ATP敏感性鉀離子通道(KATP)對ATP的敏感性比其他細(xì)胞更高，因此認(rèn)為，急性透壁性心肌缺血時，心外膜下心肌細(xì)胞平臺期被抑制、動作電位時程(action potential duration，APD)被縮短得更明顯，由此產(chǎn)生的巨大跨心室壁電位空間梯度導(dǎo)致ST段的抬高[12]。

5 小結(jié)

綜合以上內(nèi)容，可以把急性透壁性心肌梗死ST段抬高的“離子流”機(jī)制總結(jié)如下：因心肌細(xì)胞膜上瞬間外向鉀通道的密度從心內(nèi)膜到心外膜是逐漸增加的，且缺血時，心肌細(xì)胞的Ito增大，所以在急性透壁性心肌缺血時，缺血區(qū)心外膜下心肌細(xì)胞膜上Ito增大最明顯，Ito是復(fù)極1相的主要電流，故心外膜下心肌1相下降幅度最大。L型鈣通道在動作電位0相除極化膜電位-40 mV時開放，參與0相除極波的形成直至復(fù)極2相，當(dāng)復(fù)極膜電位下降到0～-30 mV時關(guān)閉失活。心外膜下心肌1相下降幅度深，達(dá)到或超過L型鈣通道的失活電位，使經(jīng)L型鈣通道內(nèi)流的鈣離子減少或消失，導(dǎo)致心外膜下心肌平臺期縮短或丟失；同時，心肌缺血時各種復(fù)極相關(guān)的平臺期K+離子通道電流(延遲整流鉀通道電流IK、內(nèi)向整流鉀通道電流IK1)外流增大，心肌缺血時ATP敏感性鉀通道(KATP)激活開放，鉀離子外流進(jìn)一步加大，而且心外膜下心肌細(xì)胞ATP敏感性鉀離子通道(KATP)對ATP的敏感性比其他細(xì)胞更高，導(dǎo)致透壁性心肌缺血時心外膜下心肌細(xì)胞相對于心內(nèi)膜下心肌細(xì)胞KATP激活更早、更明顯，經(jīng)KATP外流的鉀離子較心內(nèi)膜下心肌細(xì)胞更多，也導(dǎo)致心外膜下心肌平臺期縮短或丟失。心外膜下心肌平臺期縮短或丟失而復(fù)極加快，較心內(nèi)膜下心肌更早出現(xiàn)細(xì)胞膜外帶正電荷的狀態(tài)而呈正電位(電極記錄的電位是細(xì)胞的膜外電位)，心外膜下心肌的電位高(正電荷多)，心內(nèi)膜下心肌的電位低(0電位或正電荷少)，兩者之間形成電位差，在對向心外膜下心肌的電極就可記錄到ST段抬高。

需要進(jìn)一步說明的是，某一個電極上心電圖的形成是該電極所正對的方向上所有心肌細(xì)胞的除極、復(fù)極等電活動隨時間不斷變化的綜合向量的反映，這說明“心室復(fù)極平臺期跨壁離散學(xué)說”有一定的局限性，這一學(xué)說只涉及記錄電極所對的最近的心室肌節(jié)段，而未能將整個心臟的平臺期總體電活動在該記錄電極上的電位變化進(jìn)行全面分析。但是，這并不影響這一理論能成功指導(dǎo)我們對急性透壁性心肌梗死ST段抬高的機(jī)制的理解。