方圓 鄭熙 喬子嬰

摘 要 目的：探討血鈉對女性糖尿病前期患者骨代謝的影響。方法：選取社區(qū)管理的女性糖尿病前期患者208名，年齡53～74歲，平均年齡（66.83±4.37）歲。測定靜脈血Na+濃度，按血Na+數(shù)值降序排列分成4個組，每組52名。比較4組間血清Ⅰ型原膠原N-端前肽（P1NP）和Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（b-CTX）值的差異。結(jié)果：4個組患者的血Na+值均在正常范圍，其中血Na+值偏高組與偏低組的P1NP和b-CTX值高于血Na+值適中的兩組（P<0.05），而血Na+值偏高組與偏低組之間的P1NP和b-CTX值差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論：適中的血清Na+濃度（139.5～141.5 mmol/L）有利于糖尿病前期患者骨代謝水平的穩(wěn)定。糖尿病前期患者既要管好“糖”，也要管好“鹽”（血清Na+）對骨質(zhì)疏松癥預(yù)防是有益的。

關(guān)鍵詞 糖尿病前期；血清鈉；骨代謝

中圖分類號：R587.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）12-0045-04

The effect of serum sodium level on bone metabolism in female pre-diabetes

FANG Yuan1， ZHENG Xi1， QIAO Ziying2

（1.Department of General Practice of Jiangwan Community Health Service Center of Hongkou District， Shanghai 200434， China； 2.Department of Traditional Chinese Medicine of Jiangwan Community Health Service Center of Hongkou District， Shanghai 200434，

China）

ABSTRACT Objective： To explore the effect of serum sodium on bone metabolism in female pre-diabetes. Methods： Two hundred and eight female pre-diabetes patients in the community management were selected and the age ranged from 53 to 74 years， with an average age of （66.83±4.37） years. The concentration of Na+ in venous blood was measured， and according to the descending order of blood Na+， divided into four groups with 52 cases in each group. The differences of procollagen type1 N-peptide（P1NP） and β cross-linked C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen （β-CTX） between the four groups were compared. Results： The blood Na+ values of the four groups of the patients were in the normal range， among them， the P1NP andβ-CTX values of high and low blood Na+ groups were higher than those of moderate blood Na+ values of the two groups（P<0.05）， and there were no significant differences in the values of P1NP and β-CTX between the higher Na+ group and the lower Na+ groups（P>0.05）. Conclusion： A moderate serum Na+ concentration （139.5-141.5 mmol/L） is beneficial to the stabilization of bone metabolism in patients with pre-diabetes. It is beneficial for the prevention of osteoporosis to take good care of both “sugar” and“salt” （Na+ in serum） in patients with pre-diabetes.

KEY WORDS pre-diabetes； serum sodium； bone metabolism

糖尿病前期包括空腹血糖受損（IFG）和糖耐量異常（IGT）。糖尿病前期人群的骨質(zhì)疏松癥患病率明顯高于血糖正常人群，且增齡對糖尿病前期人群患病率的影響弱于血糖正常人群，骨質(zhì)疏松癥發(fā)病年齡出現(xiàn)前移現(xiàn)象[1-3]。鈉離子（Na+）是維持機(jī)體正常體液、電解質(zhì)和酸堿平衡，以及心肌和神經(jīng)等組織功能的重要元素。20世紀(jì)80年代在動物實驗中就有關(guān)于鈉鹽攝入量與尿鈣排泄和骨礦鹽含量的相關(guān)性研究[4]。隨著對骨質(zhì)疏松癥基礎(chǔ)研究深入，近年來又重新關(guān)注到Na+對骨密度、骨強(qiáng)度和骨結(jié)構(gòu)影響的問題[5]。本研究旨在觀察不同血清Na+水平對糖尿病前期患者骨代謝影響，為糖尿病前期患者骨質(zhì)疏松癥高危因素早期干預(yù)提供參考。

1 對象與方法

1.1 對象

本研究選取對象為2019年1月已在本社區(qū)建檔管理的糖尿病前期患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)二、三級醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)分泌?？圃\斷，符合《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）》糖尿病前期標(biāo)準(zhǔn)，即空腹血糖受損（6.1 mmol/ L≤空腹血糖<7.0 mmol/L，糖負(fù)荷后2 h血糖<7.8 mmol/L）和糖耐量異常（空腹血糖<7.0 mmol/L，7.8 mmol/L≤糖負(fù)荷后2 h血糖<11.1 mmol/L）[6]；（2）未曾服用過抑制骨吸收或促進(jìn)骨形成的藥物；（3）近一年未曾發(fā)生過骨折或接受過骨侵入性操作（如骨髓穿刺等）；（4）既往無甲狀腺、甲狀旁腺、腎上腺功能異常疾病，無血液系統(tǒng)和自身免疫性疾病；（5）自愿參加本研究各項檢查，簽署知情同意書。不符合上述條件者排除。

本研究最終入選符合條件的女性糖尿病前期患者208名，年齡53～74歲，平均年齡（66.83±4.37）歲。

1.2 方法

1.2.1 血鈉與骨代謝指標(biāo)測定

抽取研究對象清晨空腹靜脈血，標(biāo)本由上海中科潤達(dá)精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)檢驗有限公司物流部專人轉(zhuǎn)送至公司中心實驗室進(jìn)行血清Na+及骨代謝指標(biāo)檢測。骨代謝指標(biāo)檢測項目為《原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）》推薦的敏感性較高的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物，包括反映骨形成的血清Ⅰ型原膠原N-端前肽（procollagen type1 N-peptide，P1NP）和反映骨吸收的Ⅰ型膠原C-末端肽交聯(lián)（b cross-linked C-terminal telopeptide of typeⅠcollagen，b-CTX）[7]。

1.2.2 血鈉水平劃分

在208名對象中，血清Na+的最大值為144.30 mmol/L，最小值為135.30 mmol/L。按血清Na+數(shù)值降序排列分割成4相等組，每組52名。第一組血清Na+的平均水平為（143.35±0.65）mmol/L，第二組Na+的平均水平為（141.29±0.49）mmol/L，第三組血清Na+的平均水平為（139.83±0.44）mmol/L，第四組血清Na+的平均水平為（137.26±1.08）mmol/L。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

數(shù)據(jù)采用SPSS19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析。4組P1NP和b-CTX測量結(jié)果的計量資料經(jīng)檢驗為非正態(tài)性分布，用四分位間距（IQR）[P50（P25，P75）]表示，采用非參數(shù)Friedman檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

四組對象不同血Na+水平的P1NP值和b-CTX值之間的差異存在顯著的統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05，表1）。

四組對象分組比較結(jié)果顯示，第二組與第三組的P1NP和β-CTX數(shù)值明顯低于第一組與第四組對象，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），而第一組和第四組之間，以及第二組和第三組之間的P1NP和β-CTX差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），見表2和表3。

3 討論

人體的骨代謝是在多種激素信號、旁分泌和自分泌因子以及物理壓力刺激下，破骨細(xì)胞吸收舊骨和成骨細(xì)胞合成新骨的動態(tài)藕聯(lián)與轉(zhuǎn)化的代謝活動。骨代謝過程中產(chǎn)生相應(yīng)的代謝產(chǎn)物分布于血液、尿液等體液中，通過測量這些代謝產(chǎn)物水平可以間接反映骨轉(zhuǎn)換快慢程度，其中P1NP和β-CTX是國際骨質(zhì)疏松基金會和國際臨床化學(xué)聯(lián)合會共同推薦的反映骨合成與骨吸收的兩種重要的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物[8]。骨質(zhì)疏松癥在早期階段表現(xiàn)為高骨轉(zhuǎn)換代謝特征，即骨吸收與骨合成均加快，只是骨吸收加快更加明顯。此階段通過雙能X線儀測量骨密度以及用X線或定量CT測量骨微結(jié)構(gòu)變化可能并不明顯，但是人體體液中的骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物已有相應(yīng)的增高。通過骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物測定可比骨密度更早反映骨質(zhì)疏松早期的骨代謝狀態(tài)[9]。

骨骼是人體最大的鈣庫，也是最大的鈉庫。骨骼中Na+約占人體總鈉量的一半，與Ca2+比例接近1∶30，Na+與Ca2+通過藕聯(lián)共同參與骨骼礦化過程。Na+主要是通過上皮鈉離子通道（epithelial sodium channel，ENaC）途徑參與影響骨代謝[10]。ENaC是一種非電壓依賴性的蛋白通道，有a、b、g三種亞基，常以a2bg組成方式廣泛存在于成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞膜上，α亞基是主要功能單位，受細(xì)胞內(nèi)外Ca2+、Na+、PH值、G蛋白和激素調(diào)控[11]。當(dāng)血液中Na+濃度較高時，可以激活調(diào)高ENaC-a表達(dá)水平，促進(jìn)成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞外Na+內(nèi)流增加，以重新達(dá)到細(xì)胞內(nèi)外Na+平衡。Na+內(nèi)流增加促進(jìn)腺苷酸活化酶活性，胞內(nèi)環(huán)化一磷酸腺苷（cAMP）濃度及活性增高，激發(fā)破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞進(jìn)一步的代謝活動，血液中相應(yīng)的P1NP和b-CTX指標(biāo)增高。當(dāng)血液中Na+濃度持續(xù)偏高時，間接影響Ca2+內(nèi)流入甚至胞內(nèi)Ca2+部分外流，導(dǎo)致成骨細(xì)胞膜上鈣通道基因的mRNA轉(zhuǎn)錄水平降低，繼而抑制cAMP和ATP依賴的蛋白激酶活性，成骨細(xì)胞增殖、分化減緩，血液中反映骨形成的P1NP會逐漸降低[12-13]。當(dāng)血液中Na+濃度較低時，誘發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成細(xì)胞活性氧（reactive oxygen species，ROS）和氧自由基蓄積，會刺激成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的增生與功能活躍。另外，為平衡血液中Na+濃度過低，要動員釋放骨骼中Na+入血，需要與破骨細(xì)胞核增殖與胞漿分化體積增大，增強(qiáng)破骨活性相藕聯(lián)的實現(xiàn)，導(dǎo)致血液中相應(yīng)的P1NP和b-CTX指標(biāo)增高。當(dāng)血液中Na+濃度持續(xù)偏低，ROS和氧自由基持續(xù)蓄積，激活上調(diào)細(xì)胞凋亡基因表達(dá)的信號通道，成骨細(xì)胞為主的細(xì)胞膜通透性增加，最終細(xì)胞腫脹、凋亡，骨形成功能障礙，表現(xiàn)在血液中P1NP逐漸降低[14]。本研究結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，血清Na+濃度偏高與偏低組的P1NP和b-CTX指標(biāo)都明顯高于血清Na+濃度適中的兩組，與文獻(xiàn)報道具有一致性。

本研究中4組糖尿病前期對象的血清Na+均在135～145 mmol/L正常值區(qū)間中[15]，但是血清Na+在139.5～141.5 mmol/L范圍時骨代謝活躍度是處于適中水平，偏高與偏低組的骨代謝活躍度均偏高。從骨質(zhì)疏松高危因素干預(yù)維度，已有研究以ENaC為干預(yù)靶點(diǎn)，使用ENaC阻滯劑（阿米洛利）和ENaC表達(dá)調(diào)節(jié)劑（阿魏酸）來改變血清Na+對破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞功能的影響來改善骨量的報道[16-17]。假設(shè)有更多的通過將不同高低水平的血清Na+調(diào)節(jié)至并穩(wěn)定在適中水平，繼而改善糖尿病前期患者骨代謝活躍度的研究結(jié)果將是進(jìn)一步驗證血清Na+濃度作為糖尿病前期患者骨質(zhì)疏松高危因素干預(yù)點(diǎn)的重要佐證。

本次納入的研究對象存在一定局限性，譬如自愿簽署參與研究的男性糖尿病前期對象極少，缺乏性別對比研究結(jié)果，而且入選對象主要局限在本社區(qū)，后續(xù)仍需要進(jìn)行男性對象及其他社區(qū)相關(guān)研究來進(jìn)一步驗證。

參考文獻(xiàn)

[1] 李榮銳， 邢秀峰， 王天樞， 等. 北方農(nóng)村60歲以上老年人空腹血糖與骨質(zhì)疏松[J]. 黑龍江醫(yī)藥科學(xué)， 2017， 40（5）： 8-11.

[2] 龐奕. 2型糖尿病患者骨質(zhì)疏松相關(guān)因素分析[J]. 上海醫(yī)藥， 2013， 34（12）： 20-23.

[3] 楊愛格， 劉璠， 郭玉卿， 等. 糖耐量異?；颊吖敲芏人綔y定及其與血糖代謝指標(biāo)的關(guān)系研究[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志， 2015， 25（12）： 54-56.

[4] 楊俊賢， 李青南. 高鈉攝入與骨質(zhì)疏松的關(guān)系[J]. 中華骨質(zhì)疏松與骨礦鹽疾病雜志， 2017， 10（3）： 306-310.

[5] 賈歡歡， 盧麗， 陳珺， 等. 高鹽飲食對雄性大鼠腰椎松質(zhì)骨的影響及其機(jī)理研究[J]. 廣東藥學(xué)院學(xué)報， 2014， 30（4）： 463-466.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中國2型糖尿病防治指南（2017年版）[J]. 中國實用內(nèi)科雜志， 2018， 38（4）： 292-341.

[7] 中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥診療指南（2017）[J]. 中華骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病雜志， 2017， 10（5）： 413-444.

[8] 張然星， 李漢蓮， 魏戌， 等. 北京地區(qū)健康絕經(jīng)期前女性骨轉(zhuǎn)換標(biāo)志物P1NP和β-CTX的參考區(qū)間分析[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志， 2018， 24（6）： 769-775.

[9] 鄒俊， 袁晨曦， 朱紅軍， 等. 血清骨代謝標(biāo)記物P1NP和β-CrossLaps對骨質(zhì)疏松癥的療效評價[J]. 中國組織工程研究， 2015， 19（29）： 4731-4735.

[10] 江新梅， 胡靜. 離子通道與骨骼肌疾病[J]. 中國實用內(nèi)科雜志， 2007， 27（11）： 876-878.

[11] 盧麗， 吳亮， 陳珺， 等. 鈉離子對成骨細(xì)胞的影響及其與上皮鈉通道的關(guān)系[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2011， 31（11）： 1871-1874.

[12] 陳珺， 盧麗， 李青南. 成骨細(xì)胞上皮鈉離子通道研究進(jìn)展[J]. 中國骨質(zhì)疏松雜志， 2010， 16（6）： 459-462，458.

[13] 虎松艷， 金小東， 張豪， 等. 上皮鈉離子通道對大鼠破骨細(xì)胞分化和骨吸收功能的影響[J]. 南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報， 2016， 36（8）： 1148-1152.

[14] 高艷超. 2型糖尿病患者血清鈉水平與骨密度的相關(guān)性分析[D]. 大連： 大連醫(yī)科大學(xué)， 2012.

[15] 孫志華. 血?dú)夥治稣H值下電解質(zhì)離子濃度分布統(tǒng)計[J]. 醫(yī)學(xué)影像與檢驗， 2017， 4（13）： 279-280.

[16] 張延嬌， 陳博. 上皮鈉離子通道阻滯劑阿米洛利對雌性大鼠骨代謝的影響[J]. 中國老年學(xué)雜志， 2018， 38（22）： 5536-5539.

[17] 高建林. 阿魏酸通過調(diào)節(jié)鈉離子通道（ENaC）介導(dǎo)骨形成的研究[D]. 廣東： 廣東藥學(xué)院， 2011.