周斌 劉輝文 封芬

[摘要] 目的 探討微量元素硒聯(lián)合甲巰咪唑治療Graves病（GD）的療效。 方法 選擇本院2018年2月～2019年9月期間內(nèi)分泌科門診治療的121例Graves病患者作為研究對象，隨機(jī)分為兩組，對照組58例，觀察組63例，對照組給予甲巰咪唑治療，觀察組給予甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母治療，療程6個月，比較兩組治療前后的促甲狀腺素受體抗體（TRAb）、FT3、FT4、TSH、TPOAb、TgAb、肝功能、白細(xì)胞的變化。 結(jié)果 觀察組患者治療后FT3、FT4、TSH恢復(fù)正常時間均短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;觀察組患者治療后TRAb、TPOAb、TgAb較對照組明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療后肝功能、白細(xì)胞無明顯差異（P>0.05）。 結(jié)論 微量元素硒聯(lián)合甲巰咪唑與單用甲巰咪唑治療Graves?。℅D）比較，能更快地恢復(fù)甲狀腺功能，有效地降低TRAb、TPOAb、TgAb水平，提高治療效果，縮短治療時間，同時對肝功能、白細(xì)胞無明顯影響。

[關(guān)鍵詞] Graves病;硒;甲巰咪唑;療效

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）13-0036-03

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of trace element selenium combined with methimazole in the treatment of Graves disease（GD）. Methods A total of 121 patients with Graves disease treated in our endocrinology clinic from February 2018 to September 2019 were selected as the research subjects. They were randomLy divided into two groups， including the control group（n=58） and the observation group（n=63）. The control group was treated with methylsulfinate. The observation group was given methimazole and selenium yeast treatment. The treatment course was 6 months. The changes of thyroid hormone receptor antibody（TRAb）， FT3， FT4， TSH， TPOAb， TgAb， liver function， and leukocytes between the two groups were compared before and after treatment. Results The time of FT3， FT4， and TSH returning to normal in the observation group were shorter than those in the control group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. The TRAb， TPOAb， and TgAb in the observation group were significantly lower than those in the control group after treatment， with statistically significant difference（P<0.05）. There was no significant difference in liver function and leukocytes between the two groups after treatment（P>0.05）. Conclusion Compared with methimazole alone， trace element selenium combined with methimazole can make the thyroid function restore faster in the treatment of Graves disease（GD）， which can effectively reduce the levels of TRAb， TPOAb， and TgAb， improve the treatment effect， and shorten the treatment time. No significant effect on liver function and white blood cells. At the same time， it had no significant effect on liver function and white blood cells.

[Key words] Graves disease; Selenium; Methimazole; Efficacy

Graves?。℅raves disease，GD）作為一種常見的器官特異性自身免疫疾病，累及神經(jīng)、肌肉、心血管、消化等多系統(tǒng)，出現(xiàn)多食、多汗、消瘦、心悸、疲乏、無力等臨床表現(xiàn)。GD起病可不典型，易誤診，而且目前缺乏病因治療，導(dǎo)致病情易反復(fù)，部分患者可出現(xiàn)甲亢性心臟病、甲狀腺危象、甲狀腺相關(guān)性眼病，嚴(yán)重威脅了患者的生命健康。與Graves病發(fā)病有關(guān)的自身抗體主要是促甲狀腺素受體抗體（thyrotropin receptor antibody，TRAb）、過氧化物酶抗體（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）、抗甲狀腺球蛋白抗體（thyroglobulin antibody，TGAb），自身免疫導(dǎo)致的炎癥反應(yīng)主要體現(xiàn)在機(jī)體的氧化與抗氧化失衡，活性氧自由基、細(xì)胞因子產(chǎn)生增加，參與Graves病的發(fā)生發(fā)展[1]。人體內(nèi)含硒最高的是甲狀腺，硒參與甲狀腺激素的生物合成、分泌、代謝過程，硒同時也作為一種抗氧化劑[2]對甲狀腺組織具有免疫保護(hù)作用。本文通過觀察甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母治療Graves病患者，探討微量元素硒對治療效果的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇本院2018年2月～2019年9月期間內(nèi)分泌科門診治療的121例Graves病患者作為研究對象。所有患者均知情，自愿接受本次研究，且本研究已經(jīng)過倫理委員會的批準(zhǔn)。所有患者符合Graves病診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，且符合如下納入標(biāo)準(zhǔn)：①新發(fā)甲亢患者，有高代謝癥狀;②伴或不伴突眼;③TSH（Thyroid stimulating hormone，TSH）降低，F(xiàn)T3（Free T3，F(xiàn)T3）、FT4（Free T4，F(xiàn)T4）增高，TRAb、TPOAb、TGAb明顯升高;④甲狀腺B超：甲狀腺彌漫性腫大，血流豐富。甲狀腺攝碘率：攝碘率增加，高峰前移。排除標(biāo)準(zhǔn)：①甲狀腺高功能腺瘤;②毒性結(jié)節(jié)性甲狀腺腫;③一過性甲亢如：亞急性甲狀腺炎、橋本病、無痛性甲狀腺炎等;④甲狀腺惡性腫瘤病史;⑤甲亢已行甲狀腺手術(shù)或131I治療者;⑥有近期妊娠要求的育齡期婦女，哺乳期女性;⑦白細(xì)胞減少，肝功能損害，不適合甲狀腺藥物治療者;⑧伴有其他自身免疫性疾病的甲亢患者。隨機(jī)分為兩組，對照組58例，男18例，女40例，年齡16～58歲，平均（36.2±5.9）歲，病程1～11個月，平均（6.2±1.4）個月，TSH（0.1±0.02）mIU/L、FT4（38.6±6.6）pmol/L、FT3（23.6±4.7）pmol/L、TRAb（27.1±5.3）mIU/L、TPOAb（378±71）IU/mL、TgAb（186±42）IU/mL，肝功能、白細(xì)胞正常;觀察組63例，男19例，女44例，年齡15～60歲，平均（35.8±6.5）歲，病程1～12個月，平均（6.3±1.5）個月，TSH（0.09±0.01）mIU/L、FT4（39.1±7.1）pmol/L、FT3（22.9±4.1）pmol/L、TRAb（26.9±4.8）mIU/L、TPOAb（386±69）IU/mL、TGAb（179±39）IU/mL，肝功能、白細(xì)胞正常。兩組患者年齡、性別、病程、TSH、FT4、FT3、TRAb、TPOAb、TGAb、肝功能、白細(xì)胞等一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 方法

對照組患者給予甲巰咪唑起始治療，甲巰咪唑片（德國默克公司，國藥準(zhǔn)字H20120405），每天口服20 mg，每天1次。觀察組患者在對照組給予甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母片起始治療，甲巰咪唑藥物來源、劑量、給藥方法同對照組，硒酵母片（牡丹江靈泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H10940161），每次100 μg，口服，每天2次[4]。根據(jù)GD患者甲狀腺功能的改善情況來調(diào)整甲巰咪唑劑量。兩組患者均連續(xù)治療6個月。

1.3 觀察指標(biāo)

所有患者分別于治療前及治療6個月后采血，測定甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）、甲狀腺相關(guān)抗體（TRAb、TPOAb、TGAb）、肝功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)。使用全自動免疫化學(xué)發(fā)光法[5]（雅培i2000SR型）檢測患者的TRAb、TPOAb、TGAb和甲狀腺功能（TSH、FT3、FT4）。肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（total bilirubin，TBiL）采用自動生化儀測定，血白細(xì)胞系采用自動血象分析儀測定。TRAb正常值參考范圍為0～1.75 mIU/L;FT3正常值參考范圍為3.0～6.0 pmol/L;FT4正常值參考范圍為7.9～17.4 pmol/L[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS22.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）來表示，組間比較應(yīng)用t檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療后甲狀腺功能FT3、FT4、TSH恢復(fù)正常時間比較

觀察組患者治療后FT3、FT4、TSH恢復(fù)正常時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表1。提示甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母片治療GD能更快的恢復(fù)甲狀腺功能。

2.2 兩組患者治療后甲狀腺相關(guān)抗體水平比較

觀察組患者治療后甲狀腺相關(guān)抗體（TRAb、TPOAb、TGAb）與對照組治療后比較有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。提示甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母片治療GD能更有效的降低抗體水平。

2.3 兩組患者治療后肝功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)比較

兩組治療后肝功能谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBiL）和白細(xì)胞（WBC）比較無明顯差異（P>0.05）。見表3。提示甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母片治療對肝功能、白細(xì)胞無明顯影響。

3 討論

治療Graves?。℅D）的方法主要包括手術(shù)治療、131I治療、抗甲狀腺藥物治療，抗甲狀腺藥物治療是首選的起始治療方法之一，甲巰咪唑是目前廣泛應(yīng)用治療GD的藥物。甲巰咪唑治療的療程一般12～18個月，治療后患者的甲狀腺TSH、FT3、FT4多數(shù)可恢復(fù)正常，病情緩解，但緩解期的長短不定，且容易出現(xiàn)復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率高達(dá)50%。GD患者病情反復(fù)跟TRAb等自身抗體導(dǎo)致的氧化應(yīng)激參與Graves病的發(fā)生發(fā)展[1]。盧澤芬等[7]研究發(fā)現(xiàn)血清中FT3、FT4水平與TPOAb、TRAb呈正相關(guān)，血清自身抗體水平越高初發(fā)GD患者甲亢越嚴(yán)重。硒是人體必需的微量元素，參與機(jī)體多種重要的生理生化與代謝過程，具有抗氧化、抗炎、免疫調(diào)節(jié)作用。正常人體內(nèi)，甲狀腺是硒含量最高的組織。Kucharzewski M等[8]研究發(fā)現(xiàn)，甲狀腺發(fā)生的疾病患者血液中硒較健康人低，其中硒含量最低是GD患者，補(bǔ)硒可促進(jìn)GD患者甲功和TRAb的恢復(fù)。Khong JJ等[9]發(fā)現(xiàn)伴有中重度眼病的GD患者硒水平較單純GD患者更低，并且隨Graves眼病的嚴(yán)重程度而進(jìn)一步下降，因而2016年歐洲甲狀腺協(xié)會的EUGOGO指南[10]推薦補(bǔ)硒治療Graves眼病。這些研究提示微量元素硒可能參與了GD和GD并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。

硒酵母片是臨床常用的補(bǔ)硒藥物，是純天然的生物態(tài)制劑，有較高的安全性，沒有明顯的不良反應(yīng)，能滿足人體對硒的需求。本研究通過觀察甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母治療Graves病患者，觀察組GD患者治療后FT3、FT4、TSH恢復(fù)正常時間均明顯短于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母片治療GD能更快的恢復(fù)甲狀腺功能。Calissendorff J等[11]對初診GD患者RCT研究，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒組患者血清TSH、FT4水平較對照組顯著降低，也有研究[12]提示甲巰咪唑聯(lián)合硒等抗氧化劑治療，GD患者甲狀腺功能恢復(fù)正常所用的時間較對照組縮短。本研究的結(jié)果與之相符，同時觀察組患者治療后甲狀腺相關(guān)抗體（TRAb、TPOAb、TGAb）與對照組治療后比較有明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），提示甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母片治療GD能有效的降低抗體水平。Wang L等[13]對GD患者進(jìn)行補(bǔ)硒研究發(fā)現(xiàn)，治療2個月后補(bǔ)硒組TRAb水平降低更明顯，Wichman J等[14]對16篇有關(guān)補(bǔ)硒對自身免疫性甲狀腺炎患者血清中TPOAb、TgAb影響的研究進(jìn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)硒治療3個月后，血清中TPOAb、TgAb均明顯下降，支持本研究結(jié)果。張巖松等[15]Meta分析發(fā)現(xiàn)應(yīng)用抗甲狀腺藥物聯(lián)合硒補(bǔ)充治療可以降低TPOAb、TGAb、TRAb抗體水平，并且免疫球蛋白IgA、IgG水平也明顯降低，可減輕免疫炎癥反應(yīng)。Inoue Y等[16]研究提示硒可以清除體內(nèi)氧自由基、抑制過氧化脂質(zhì)的產(chǎn)生，發(fā)揮抗氧化、排除體內(nèi)毒素、增強(qiáng)機(jī)體免疫的作用。因此我們認(rèn)為甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母治療Graves病患者，F(xiàn)T3、FT4、TSH恢復(fù)正常時間更快，主要是與硒酵母片可有效地降低TRAb、TPOAb、TGAb抗體水平和清除體內(nèi)氧自由基、抗氧化應(yīng)激有關(guān)。本研究還進(jìn)一步觀察甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母治療Graves病患者肝功能、白細(xì)胞計(jì)數(shù)，發(fā)現(xiàn)兩組沒有明顯差異，提示甲巰咪唑聯(lián)合硒酵母治療Graves病不增加藥物治療的副作用，安全性良好。

綜上所述，微量元素硒聯(lián)合甲巰咪唑治療GD患者，能更快的恢復(fù)甲狀腺功能，更有效的降低TRAb、TPOAb、TGAb抗體水平，有利于提高治療的緩解率，縮短治療時間，增加藥物治療的副作用，值得進(jìn)一步研究，值得在更大樣本的GD患者治療中觀察。

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（收稿日期：2020-01-08）