陳志輝 吳紅梅 王晨紅 徐子琴 高勝春 陳 樂

1 溫州市人民醫(yī)院院感科,325000 浙江 溫州；2 溫州市人民醫(yī)院信息工程科，325000 浙江 溫州

醫(yī)院獲得性肺炎(hospital acquired pneumonia，HAP)是最常見的醫(yī)院獲得性感染之一，診斷和治療較為困難，病死率高[1-2]。1999年版我國《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)》[3]中HAP的定義及2005年版美國感染性疾病協(xié)會(huì)(IDSA)/美國胸科協(xié)會(huì)(ATS)制定的HAP/VAP指南[4]中廣義的HAP定義均包括建立人工氣道和機(jī)械通氣后發(fā)生的肺炎。近年來，隨著越來越多的證據(jù)表明非機(jī)械通氣HAP和呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)在臨床特征、經(jīng)驗(yàn)性治療和臨床預(yù)后上有著顯著差異，2016年版美國HAP/VAP指南及2018版中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南更新時(shí)明確了HAP/VAP的定義，即HAP僅指住院后發(fā)生的沒有氣管插管的、與機(jī)械通氣無關(guān)的肺炎，而VAP則為氣管插管及機(jī)械通氣后發(fā)生的肺炎[5-6]。然而，此前國內(nèi)外大多數(shù)臨床研究評(píng)估HAP對(duì)患者預(yù)后的影響和預(yù)防HAP指南針對(duì)的都是呼吸機(jī)相關(guān)肺炎(VAP)，很少關(guān)注非機(jī)械通氣HAP[7-8]。并且目前多數(shù)醫(yī)院也只開展VAP的監(jiān)測(cè)和預(yù)防，對(duì)于非機(jī)械通氣患者中醫(yī)院獲得性肺炎卻沒有進(jìn)行定期追蹤[9]。一些有關(guān)非機(jī)械通氣患者中HAP的關(guān)鍵性問題，如發(fā)病率、危險(xiǎn)因素、歸因死亡率以及其造成的直接經(jīng)濟(jì)損失等我們目前知之甚少。此外，先前部分研究尚未充分調(diào)整潛在混雜因素的影響，如疾病的嚴(yán)重程度和基礎(chǔ)并發(fā)癥等。如入院時(shí)基礎(chǔ)狀況較差的患者相對(duì)于基礎(chǔ)狀況良好的患者其臨床預(yù)后往往更差，而這并非由醫(yī)院獲得性肺炎所導(dǎo)致的。鑒于上述原因，研究醫(yī)院獲得性肺炎對(duì)非機(jī)械通氣患者預(yù)后的影響仍是十分必要的。

因此，我們以非機(jī)械通氣成人患者作為研究對(duì)象，采用回顧性隊(duì)列研究，根據(jù)醫(yī)院獲得性肺炎與否分為暴露組和非暴露組，利用傾向評(píng)分匹配法使兩組混雜因素均衡可比，從而探討醫(yī)院獲得性肺炎對(duì)其臨床結(jié)局及醫(yī)療成本影響的獨(dú)立作用，為今后進(jìn)一步開展醫(yī)院獲得性肺炎的監(jiān)測(cè)和防治提供科學(xué)依據(jù)和理論基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 資料來源

通過杏林醫(yī)院感染管理系統(tǒng)以及醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集2017年5月1日至2018 年6月7日間溫州市人民醫(yī)院出院患者的臨床資料，通過納排標(biāo)準(zhǔn)共篩選44 937例患者納入研究，其中314例發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎，44 623例未發(fā)生醫(yī)院獲得性肺炎，見圖1。納入標(biāo)準(zhǔn)：HAP均符合《中國成人醫(yī)院獲得性肺炎與呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎診斷和治療指南(2018年版)》所制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院時(shí)已經(jīng)存住下呼吸道感染，且入院后尚未治愈者；(2)患者入院時(shí)年齡<18周歲；(3)住院時(shí)間<48 h；(4)免疫功能抑制患者；(5)相關(guān)數(shù)據(jù)存在缺失的患者。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過，數(shù)據(jù)收集及分析均匿名進(jìn)行。

圖1 研究隊(duì)列的選擇流程圖

1.2 數(shù)據(jù)收集及定義

通過我院杏林醫(yī)院感染管理系統(tǒng)以及醫(yī)院電子病歷系統(tǒng)回顧性收集收集患者年齡、性別、吸煙史、飲酒史、是否中心靜脈置管、是否留置導(dǎo)尿管、是否留置胃管、在院期間是否手術(shù)、是否先前ICU住院、是否使用質(zhì)子泵抑制劑、是否使用抗生素、基礎(chǔ)疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、肝臟疾病、胃腸道疾病、心臟疾病、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤)、Charlson合并癥指數(shù)、是否有其他醫(yī)院感染以及風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期(time at risk)等數(shù)據(jù)資料。吸煙史、飲酒史及基礎(chǔ)疾病來源于患者入院時(shí)個(gè)人信息和入院診斷。使用Charlson合并癥評(píng)估合并癥的負(fù)擔(dān)指數(shù)[10]。為了評(píng)估暴露于醫(yī)院環(huán)境的時(shí)間，我們添加了一個(gè)名為“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期”的變量。對(duì)于HAP患者，“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期”定義為患者入院至發(fā)生HAP的住院天數(shù); 對(duì)于非HAP患者，“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期”定義為患者總住院天數(shù)。我們收集住院患者“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期”內(nèi)是否中心靜脈置管、是否留置導(dǎo)尿管、是否留置胃管、是否手術(shù)、是否ICU住院、是否使用質(zhì)子泵抑制劑、是否有其他醫(yī)院感染以及是否使用抗生素等信息。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床結(jié)局指標(biāo)包括病死率以及住院時(shí)間，醫(yī)療成本指標(biāo)為住院總費(fèi)用。

1.4 樣本量計(jì)算

本研究為回顧性隊(duì)列研究，經(jīng)1 ∶6傾向評(píng)分匹配后最終共有1 799人納入分析。暴露組為醫(yī)院獲得性肺炎組，非暴露組為非醫(yī)院獲得性肺炎組，病死率是主要觀察的結(jié)局指標(biāo)。根據(jù)研究結(jié)果，調(diào)整后暴露組病死率為4.4%。非暴露組病死率為1.1%。設(shè)α=0.05(雙側(cè))，把握度=0.80。利用PASS 11.0軟件計(jì)算得到當(dāng)醫(yī)院獲得性肺炎組和非醫(yī)院獲得性肺炎組的總樣本量為1 600例時(shí)，可以有超過80%的把握度發(fā)現(xiàn)這種差異。

1.5 統(tǒng)計(jì)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者的基本情況

2017年5月1日至2018年6月7日間于溫州市人民醫(yī)院出院的53 277例患者中，44 937例患者符合納入標(biāo)準(zhǔn)。在納入的患者中，314例(0.7%)為醫(yī)院獲得性肺炎，見圖1。匹配前，兩組間22個(gè)協(xié)變量分布都不均衡(均標(biāo)準(zhǔn)差異絕對(duì)值>10%)。HAP患者在高齡、男性、吸煙史、飲酒史、中心靜脈置管、留置導(dǎo)尿管、留置胃管、先前ICU住院、其他醫(yī)院感染發(fā)生率以及使用質(zhì)子泵抑制劑比例上均高于非HAP患者，但使用抗生素和在院期間手術(shù)的比例較低。此外，HAP患者風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期也長(zhǎng)于非HAP患者。相較于非HAP患者，他們?cè)谌朐簳r(shí)也表現(xiàn)出較高的基線合并癥，基礎(chǔ)疾病(包括慢性阻塞性肺疾病、肝臟疾病、胃腸道疾病、心臟疾病、糖尿病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、慢性腎臟疾病、惡性腫瘤)比例及Charlson合并癥指數(shù)較高，見表1。匹配后，兩組之間具有相似臨床狀況、暴露風(fēng)險(xiǎn)以及基線特征。所有協(xié)變量的標(biāo)準(zhǔn)差異絕對(duì)值均小于10%，見圖2。

2.2 病死率

匹配前，醫(yī)院獲得性肺炎組共314例，院內(nèi)死亡11例，病死率3.5%；非醫(yī)院獲得性肺炎組共44 623例，院內(nèi)死亡56例，病死率0.1%。醫(yī)院獲得性肺炎患者相對(duì)于非醫(yī)院獲得性肺炎患者，院內(nèi)死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=28.9, 95%CI:15.0～55.7)。匹配后，醫(yī)院獲得性感染患者的病死率為3.9%(10/257)，非HAP患者的病死率為1.2%(19/1 542)。與非醫(yī)院獲得性肺炎組相比，醫(yī)院獲得性肺炎病死率的比值比是3.2(95%CI：1.5～6.8)，且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

2.3 住院時(shí)間

由表2可見，匹配前，醫(yī)院獲得性肺炎組住院時(shí)間的中位數(shù)為25天，非醫(yī)院獲得性肺炎組住院時(shí)間的中位數(shù)為6天，效應(yīng)量為23.8天(95%CI：22.8～24.7)；匹配后，醫(yī)院獲得性肺炎組住院時(shí)間的中位數(shù)為24天，非醫(yī)院獲得性肺炎組住院時(shí)間的中位數(shù)為8天，效應(yīng)量為19.9天(95%CI：17.2～22.6)。匹配前后醫(yī)院獲得性肺炎組住院時(shí)間均長(zhǎng)于非醫(yī)院獲得性肺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組患者傾向評(píng)分匹配前后人口學(xué)特征和臨床特征比較

注：對(duì)于HAP患者，“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期”定義為患者入院至發(fā)生HAP的住院天數(shù); 對(duì)于非HAP患者，“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期”定義為患者總住院天數(shù)。我們收集住院患者“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期”內(nèi)是否中心靜脈置管、是否留置導(dǎo)尿管、是否留置胃管、是否手術(shù)、是否ICU住院、是否使用質(zhì)子泵抑制劑以及是否使用抗生素等信息。若標(biāo)準(zhǔn)差異絕對(duì)值小于10%，則可認(rèn)為兩組間的協(xié)變量達(dá)到均衡。

圖2 傾向評(píng)分匹配前后基線特征的標(biāo)準(zhǔn)差異絕對(duì)值

表2 傾向評(píng)分匹配前后兩組患者臨床和經(jīng)濟(jì)結(jié)果比較

注：*效應(yīng)量是醫(yī)院獲得性肺炎組和非醫(yī)院獲得性肺炎組的比值比。?效應(yīng)量是醫(yī)院獲得性肺炎組和非醫(yī)院獲得性肺炎組的絕對(duì)差值。

2.4 住院費(fèi)用

由表2可見，匹配前，醫(yī)院獲得性肺炎組住院費(fèi)用的中位數(shù)為34 761.3元，非醫(yī)院獲得性肺炎組住院費(fèi)用的中位數(shù)為8 041.4元，效應(yīng)量為39 824.9元(95%CI：38 229.4～41420.4)；匹配后，醫(yī)院獲得性肺炎組住院費(fèi)用的中位數(shù)為33 450.2元，非醫(yī)院獲得性肺炎組住院費(fèi)用的中位數(shù)為11 375.9元，效應(yīng)量為30 438.4元(95%CI：26 367.0～34 509.7)。匹配前后醫(yī)院獲得性肺炎組住院費(fèi)用均高于非醫(yī)院獲得性肺炎組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

醫(yī)院獲得性肺炎對(duì)患者預(yù)后的影響一直以來都是臨床和公共衛(wèi)生領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)[12]。然而，由于其預(yù)后因素所受到的干擾因素眾多，如何有效控制混雜因素是研究過程中需要考慮的重要問題。傾向性評(píng)分法由Rosenbaum等[13]于1983年首次提出，其能夠?qū)⒍鄠€(gè)協(xié)變量的影響用一個(gè)傾向評(píng)分值來表示，之后依據(jù)傾向性評(píng)分值對(duì)不同對(duì)比組間的個(gè)體進(jìn)行分層、匹配或加權(quán)，使混雜因素均衡可比性，從而使觀察數(shù)據(jù)達(dá)到“接近隨機(jī)分配數(shù)據(jù)”的效果，現(xiàn)已被廣泛應(yīng)用于觀察性研究中，特別適用于混雜因素較多而結(jié)局變事件發(fā)生率很低的情況[14]。本研究?jī)山M研究人群結(jié)局變事件發(fā)生率較低且基線資料差異較大，如兩者匹配前年齡標(biāo)準(zhǔn)差異絕對(duì)值達(dá)141.1%，若直接采用logistic回歸較難調(diào)整混雜因素。本研究采用傾向性評(píng)分匹配，使得兩組混雜因素均衡可比，從而得出醫(yī)院獲得性肺炎對(duì)其臨床結(jié)局及醫(yī)療成本影響的獨(dú)立作用。

本研究顯示，醫(yī)院獲得性肺炎對(duì)病死率，住院時(shí)間和住院費(fèi)用有重大影響。具體而言，醫(yī)院獲得性肺炎病死率是非醫(yī)院獲得性肺炎患者的3.2倍，并且較HAP患者每次住院時(shí)間延長(zhǎng)19.9天，住院費(fèi)用增加30 438.4元。國外Micek等[7]進(jìn)行了一項(xiàng)病例對(duì)照研究，病例組是174名非機(jī)械通氣HAP患者，并依據(jù)年齡、性別、種族和住院日期等匹配條件選擇696名對(duì)照組患者，通過多因素logistic回歸調(diào)整混雜因素后發(fā)現(xiàn)HAP的病死率是非HAP患者的8.4倍，并且發(fā)現(xiàn)HAP與入住重癥監(jiān)護(hù)室，機(jī)械通氣以及住院時(shí)間延長(zhǎng)顯著相關(guān)。本研究結(jié)果與Micek等的研究結(jié)果基本一致，但本研究HAP患者與非HAP患者病死率比值為3.2，相比Micek等OR=8.4的研究結(jié)果較小。兩項(xiàng)研究OR值不一致可能是由于研究人群種族不同、治療手段差異以及HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)差異所導(dǎo)致。此外，Micek等的研究樣本量相對(duì)較小，未對(duì)部分混雜因素進(jìn)行校正，如未校正“風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期”以及風(fēng)險(xiǎn)時(shí)期內(nèi)其他醫(yī)院感染等混雜因素。而本研究采用了傾向性評(píng)分匹配進(jìn)行分析，調(diào)整的混雜因素更加全面，很大程度上消除組間殘余混雜對(duì)結(jié)局的干擾，使結(jié)果更為可靠。中國目前有關(guān)HAP對(duì)患者預(yù)后影響的研究較少見，劉又寧等[15]在中國不同城市的13家教學(xué)醫(yī)院進(jìn)行HAP多中心、前瞻性調(diào)查結(jié)果顯示，在呼吸科病房與呼吸重癥監(jiān)護(hù)病房(RICU)中HAP的平均發(fā)生率為1.4%，HAP平均全因病死率為22.3%，其中VAP為34.5%，HAP患者平均住院時(shí)間為(23.8±20.5)天，較非HAP患者延長(zhǎng)10天，人均住院診療費(fèi)用與非HAP住院患者比較增加了9.0萬余元，其中6.6萬余元醫(yī)療費(fèi)用發(fā)生在HAP之后。然而，上述研究HAP采用1999年我國《醫(yī)院獲得性肺炎診斷和治療指南(草案)》中的定義，研究對(duì)象包括了一部分VAP患者,且混雜因素未經(jīng)調(diào)整，因此該研究結(jié)果與我們的研究結(jié)果可比性較小。

本研究亦存在一些局限性。第一，作為回顧性隊(duì)列研究，本研究可能存在選擇偏倚。為此我們通過預(yù)先設(shè)置病例定義及連續(xù)納入所有符合標(biāo)準(zhǔn)的患者來降低該偏倚風(fēng)險(xiǎn)。第二，本研究為單中心研究，而不同區(qū)域與醫(yī)院間可能存在差異，因此該研究結(jié)論外推至其他人群時(shí)應(yīng)有所慎重。第三，雖然傾向性評(píng)分匹配能夠均衡觀察研究中可測(cè)量偏倚，但未知偏倚仍是不可避免的，因?yàn)閮A向性評(píng)分匹配不能排除未知或未測(cè)量變量的殘余混雜[16-17]。第四，盡管我們已經(jīng)嚴(yán)格依照指南HAP診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行診斷(臨床醫(yī)生通過杏林醫(yī)院感染管理系統(tǒng)報(bào)告HAP病例，院感科依據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)確認(rèn))，但亦難免會(huì)受到人為診斷的敏感性和特異性的限制。

總而言之，本研究結(jié)果表明與具有相似臨床狀況、暴露風(fēng)險(xiǎn)以及基線特征的非醫(yī)院獲得性肺炎患者相比，醫(yī)院獲得性患者的病死率更高，住院時(shí)間更長(zhǎng)，醫(yī)療費(fèi)用更高。但該結(jié)論仍需通過設(shè)計(jì)良好的大樣本、多中心前瞻性研究進(jìn)一步驗(yàn)證。